Antiestrogeenit – mahdollinen hoito kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön naisilla?

TAUSTA:

Kaksisuuntainen mielialahäiriö on edelleen sairaus, jolla on korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. Mielialan stabilisaattoreiden, kuten litiumin ja natriumvalproaatin, on kuvattu omaavan maanisen vaikutuksensa kohdistuen proteiinikinaasi C:n (PKC) isotsyymeihin (Manji ja Lenos, 1999). Rotilla, joita on hoidettu kroonisesti litiumilla, pääasiallisen PKC-substraatin MARCKS-arvo ja hippokampuksen kahden proteiinikinaasi-isoentsyymin, alfan ja epsilonin, ilmentyminen vähenee. Manji et ai. (1999) olettivat lisäksi, että PKC-estäjät, kuten tamoksifeeni ja muut estrogeeniantagonistit, saattavat edustaa uutta terapeuttisten aineiden luokkaa manian hoitoon.

Kliinistä tukea "antiestrogeenien" käytölle manian hoidossa löytyy tapausraporteista, kuten Nelson (1998) ja Goldstein (1986), jotka kuvaavat danatsolin käyttöä maniatapauksessa, sekä Chouinard et al (1987). ), jossa kuvataan estrogeenin ja progesteronin käyttöä maniatapauksessa.

Bebchukin et al. (2000) äskettäinen alustava tutkimus osoitti, että lisäaine tamoksifeeni paransi maanisoireita seitsemällä potilaalla. Heidän tutkimuksensa rajoituksena oli se, että he eivät pystyneet standardoimaan muita käytettyjä hoitoaineita, joihin kuuluivat litium, masennuslääkkeet, anksiolyyttiset ja psykoosilääkkeet. Naisten maniassa on myös havaittu olevan syklisiä vaihteluita, mikä on huonosti dokumentoitu ja suurelta osin anekdoottinen. Tämä vaatii lisätutkimusta, ja koska mielialahäiriöt ovat valtaosa naisista, ehdotamme tutkimuksen suorittamista naisilla, joilla on aktiivisia manian oireita.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET PÄÄTAVOITE Testaa ja vertailla kahden hormonaalisen lisäaineen käyttöä 28 päivää kestäneessä kolmihaaraisessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa akuutin manian tai hypomanian hoidossa.

TOISSIJAISET TAVOITTEET Tutkia hormonihoitojen vaikutusta maniaa sairastavien naisten PKC-polkuihin.

Dokumentoida havaitut sykliset vaihtelut manian tai hypomanian esiintymisessä naisilla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja skitsoaffektiivinen häiriö.

EETTISET TARKASTUS JA TIEDOTTU SUOSTUMUS EETTISEN HYVÄKSYNTÄ Tämän tutkimuksen protokollan ovat hyväksyneet Southern Healthin monitieteinen eettinen komitea ja Alfred Ethics Committee.

TIEDOTTU SUOSTUMUS Vain potilaat, jotka voivat antaa tietoon perustuvan suostumuksen (esim. Pystyy osoittamaan ymmärrystä tutkimuksen tavoitteista ja niiden roolin vaikutuksista siinä), rekrytoidaan tutkimukseen. Potilaita, jotka ovat erittäin psykoottisia tai häiriintyneitä, ei lähestytä tutkimukseen. Tahdonvastaiset potilaat, jotka voivat antaa tietoisen suostumuksen, voivat osallistua ja mahdollisuuksien mukaan huoltajaan tai omaiseen otetaan yhteyttä ja ilmoitetaan potilaan osallisuudesta. Potilaille kerrotaan, että heidän osallistumisensa on vapaaehtoista ja että he voivat vapaasti vetäytyä tutkimuksesta missä tahansa vaiheessa

LUOTTAMUKSELLISUUS Kun potilas suostuu osallistumaan tutkimukseen, hänelle annetaan koodinumero anonymiteetin varmistamiseksi. Kaikki tiedostot tunnistetaan vain potilaiden koodinumerolla. Potilaiden tiedostot säilytetään lukituissa arkistokaapeissa, joihin pääsevät vain tutkijat. Potilasta koskevat tiedot rajoittuvat siihen suoraan osallistuville tutkijoille ja potilaan hoitavalle lääkärille.

TUTKIMUSVÄESTÖMÄÄRÄT Tavoitemäärä 60 potilasta rekrytoidaan kolmen vuoden aikana. Potilaita rekrytoidaan sekä avo- että avohoitoyksiköistä.

PERUUTAMISKRITEERIT

• Potilaat voivat vetäytyä tutkimuksesta missä tahansa vaiheessa selittämättä.
• Potilaat, joilla on haitallisia vaikutuksia, jotka tutkijan mielestä ovat vakavia (esim. henkeä uhkaavat, sairaalahoitoa tai lääketieteellistä hoitoa vaativat) poistetaan tutkimuksesta välittömästi. Kaikkia poisvedettyjä potilaita seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkaistu.

TUTKIMUSHOIDOT LIITTYVÄT HOIDOT Kaikki potilaat osallistuvat tavanomaisiin potilas- ja avohoidossa oleviin psykososiaalisiin hoitoihin ja aktiviteetteihin hoitotiiminsä ohjeiden mukaisesti. Kaikki potilaat saavat psykotrooppisia ja ei-psykotrooppisia lääkkeitä hoitotiimien määräysten mukaisesti. Kaikki tutkimuksen aikana saadut lääkkeet kirjataan mukaan analyysiin.

TUTKIMUSLÄÄKKEET Tamoksifeeni. Kolmannes potilaista satunnaistetaan saamaan lisähoitoa tamoksifeenia 40 mg/vrk 28 päivän ajan. Tamoksifeeni annetaan tavallisessa kapselissa hoitovarren "sokeuden" ylläpitämiseksi.

Progesteroni. Kolmannes potilaista satunnaistetaan saamaan Proveraa (progesteronia) lisäannoksella 20 mg/vrk. Progesteroni annetaan tavallisessa kapselissa, joka on identtinen tamoksifeenin kanssa.

Plasebo. Loput kolmasosa potilaista satunnaistetaan saamaan lumelääkettä (inerttiä ainetta). Plaseboaine annetaan tavallisessa kapselissa, joka on identtinen tamoksifeenin ja progesteronin kanssa käytettävän kapselin kanssa.

LÄÄKKEIDEN HAITTAVAIKUTUKSET Lääkkeiden sivuvaikutukset minimoidaan tässä tutkimuksessa kokeen lyhyellä kestolla (28 päivää), käytetyillä annostasoilla ja sivuvaikutusten huolellisella seurannalla jokaisella käynnillä. Tamoksifeenin mahdollisia sivuvaikutuksia ovat; kuumat aallot, pahoinvointi, maksaentsyymimuutokset, nesteen kertyminen, tiputtelu, muutokset veren hyytymisprofiileissa ja huimaus. Progesteronin (medroksiprogesteroniasetaatin) mahdollisia sivuvaikutuksia ovat; pahoinvointi, rintojen arkuus, muutokset maksaentsyymeissä, veren hyytymisprofiilin muutokset, akne ja huimaus. Potilaat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa tutkimuksen aikana.

TUTKIMUSARVIOINNIT DSM-IV:N (SCID) Strukturoitu kliininen haastattelu DSM-III-R:n strukturoitua kliinistä haastattelua (SCID-R Spitzer et al. 1990, katso liite D) käytetään tutkimukseen tulevien potilaiden diagnoosin vahvistamiseen. Tämän tekee hoitava lääkäri ennen satunnaistamista. Se koostuu jäsennellystä haastattelusta, jossa lääkäri kysyy tiettyjä kysymyksiä koskien oireita ja arvioi sitten vastauksen kolmen pisteen asteikolla, jossa 1 = poissa tai epätosi ja 3 = kynnys tai tosi.

KLIINIKKIEN HALLINNOIMAINEN MANIAN ARVOINTIASKAA (CARS - M) CARS-M on asteikko, joka on suunniteltu erityisesti mittaamaan BPAD:iin liittyvän manian oireita. Se annetaan strukturoituna kliinisenä haastatteluna. Asteikko koostuu 15 kohdasta ja se arvioi maanisten ja psykoottisten oireiden vakavuuden.

POSITIIVISTEN JA NEGATIIVISTEN OIREIDEN AIKATAULU (PANSS) PANSS (Kay et al. 1987) suoritetaan seulonnan/perustilanteen yhteydessä ja jokaisella arviointikäynnillä. PANSS koostuu positiivisesta asteikosta (7 positiivista oirerakennetta), negatiivisesta asteikosta (7 negatiivista oirerakennetta) ja yleisestä psykopatologiaasteikosta (16 oirerakennetta). Jokaiselle potilaalle vaaka tulee antaa saman arvioijan toimesta samaan aikaan päivästä.

MONTGOMERY ASBERG DEPRESSION RATING SCALE (MADRS) MADRS on kymmenen kohdan luokitusasteikko masennuksen tasoille. Jokainen kohta on arvioitu 7-pisteen asteikolla 0-6, jossa 0 osoittaa oireen puuttumista ja 6 osoittaa oireen äärimmäistä esiintymistä. Asteikon aikakehys on neljä edellistä viikkoa.

Epänormaalit tahattomien liikkeiden asteikko (TAVOITTEET) TAVOITTEET täytetään seulonnassa/perustilanteessa ja jokaisella arviointikäynnillä. Asteikko koostuu 10 kohdasta, joista jokainen on arvioitava 4-pisteen vakavuusasteikolla.

SIMPSON-ANGUS SCALE (SAS) SAS suoritetaan seulonnan/perustason ja jokaisen arviointikäynnin yhteydessä. Tämä asteikko koostuu 10 oireen luettelosta, joista jokainen on arvioitava 5-pisteen vakavuusasteikolla.

BARNES AKATHISIA Rating Scale Akathisian esiintyminen ja vakavuus arvioidaan lähtötilanteessa ja jokaisella seurantakäynnillä Barnes Akathisia -luokitusasteikolla. Asteikko koostuu neljästä osasta (tutkijan objektiivinen havainnointi akatisiasta, potilaan subjektiivinen levottomuuden tunne, potilaan akatisiasta johtuva ahdistus ja akatisian yleinen arviointi).

KUUKAUSIJÄRJESTELMÄN Haastattelu potilaan kuukautiskierron historiasta ja nykyisestä kuukautistilasta kerätään varten Premenopausaalisille potilaille järjestetään kuukautiskierron haastattelu. Tämä haastattelu koostuu 13 kysymyksestä, jotka liittyvät potilaan kuukautiskiertoon ja siihen liittyviin ongelmiin. Kyselyä voidaan käyttää yhdessä seerumin hormonitasojen kanssa kuukautiskierron vaiheen määrittämiseen. Kyselylomake annetaan lähtötilanteessa ja uudelleen kokeen päätteeksi. Potilaita pyydetään myös pitämään kuukautiskalenteria kuukautisten alkamisen ja päättymisen kirjaamiseksi.

LABORATORIOKOKEET

Verinäyte otetaan lähtötilanteessa ja jokaisella käynnillä mitata:

1. Seerumin mielialan stabilointiainetasot.
2. PKC-aktiivisuus käyttämällä 32P-leimattuja fosfaatinsiirtotekniikoita ja verihiutaleita. Analysoidaan mielenterveyden tutkimuslaitoksen ulkopuolella.
3. Estrogeenin, progesteronin, luteinisoivan hormonin, follikkelia stimuloivan hormonin ja prolaktiinin hormonitestit. Nämä tasot osoittavat antiestrogeeniaktiivisuutta.

TOISTETTU AKKU NEUROPSYKOLOGISEN TILAN ARVIOINTIIN (RBANS)

Kognitiivisen toiminnan arvioimiseksi RBANS:ia annetaan lähtötilanteessa ja uudelleen kokeen lopussa. RBANS koostuu 12 alitestistä, joita käytetään laskemaan viisi indeksipistettä (välitön muisti; visuaalinen/rakennus; kieli; huomio; viivästynyt muisti) ja kokonaispistemäärä.

TURVALLISUUSOHJEET HAITTATAPAHTUMAT Tutkija kirjaa kaikki haittatapahtumat jokaisella käynnillä. Kaikkia tutkimuksen aikana ilmeneviä haittatapahtumia seurataan, kun potilas on lopettanut tutkimuksen, kunnes haittatapahtuma on parantunut.

POTILASKÄYNNIEN AIKATAULU SEULONTA Potilaat seulotaan mahdollisimman pian vastaanoton jälkeen. Kun potilas on katsottu kelvolliseksi osallistua tutkimukseen, hänelle hankitaan tietoinen suostumus. Mitään tutkimusmenettelyä ei toteuteta ennen tietoisen suostumuksen saamista. Mikäli mahdollista, peruskäynti suoritetaan samaan aikaan seulontakäynnin kanssa.

ARVIOINTIKÄYNNIT Perustilanteessa, viikoilla 1, 2, 3 ja 4, tehdään yhteensä viisi arviointikäyntiä. Kaikki käynnit suoritetaan +/- 2 päivää suunnitellusta käyntipäivästä. Jokaisella arviointikäynnillä tutkijat tarkistavat ja tallentavat haittatapahtumat, suorittavat psykopatologiset luokitusasteikot ja keräävät verinäytteen hormonimääritystä varten. Osallistujille korvataan 20 dollaria käyntiä kohden matkakulujen kattamiseksi.

TUTKIMUKSEN HALLINNOINTITIETOJEN TALLENNUS Kaikki kerätyt tiedot syötetään potilastiedostoon potilaskoodin alle. Asiakirjat säilytetään tutkimusyksikössä lukituissa arkistokaapeissa. Tietokoneelle syötetyt tiedot tehdään potilaan tunnistenumerolla. Erilliseen kirjaseen tallennetaan seulonta-, lähtötilanne- ja arviointikäynneillä kerätyt tiedot. Sairaala säilyttää kaikki tiedostot 15 vuoden ajan kokeen päättymisen tai lopettamisen jälkeen.