健康なボランティアおよび慢性活動性 HCV 患者における AVI-4065 の研究

C 型肝炎ウイルス (HCV) は、米国で最も一般的な血液媒介感染症であり、流行の規模で世界的な公衆衛生上の問題となっています。 感染の急性期では良性である HCV 感染は、通常、最初に感染した人の 70% で慢性化します。 慢性HCV感染は肝臓の炎症（肝炎）、肝硬変、末期肝疾患、肝細胞癌を引き起こします。 米国だけでも、270万人を超える慢性HCV肝炎患者がいます。 慢性HCV肝炎の標準治療は、αインターフェロンとリバビリンによる24～48週間の併用療法です。 この組み合わせは有効性が限られており、忍容性が低く、薬剤および補助的な臨床検査の点で多額の費用がかかります。 より有効で、強力で、毒性が低く、より安価な新しい治療選択肢が必要であることは十分に認識されています。

AVI BioPharma は、独自の Neugene® またはホスホロジアミデート モルフォリノ オリゴマー (PMO) 合成化学を使用して、HCV に対する薬剤の発見を追求してきました。 Neugene (PMO) 化合物は、薬物クラスとしてヒトに対して安全であると考えられており、ホスホロチオエート アンチセンス化合物のように補体を活性化したり、凝固時間を変化させたり、α-アドレナリン受容体（低血圧を引き起こす可能性がある）に結合したりしません。 PMO の 1 つである AVI-4065 は、in vitro および in vivo 動物モデルに基づいて、HCV の 5 つの遺伝子型すべてを阻害する可能性が高いことが確認されています。 AVI-4065 が HCV RNA 依存性 PNA ポリメラーゼ (NS5 にコードされる RdRp) および HCV プロテアーゼ (NS3) を非競合阻害的に阻害できることを確認する具体的なデータがあります。 50 パーセント有効濃度 (EC50) は 308 nM で、有効性は 3 μM でほぼ 100% になります。 これらのデータは、AVI-4065 が患者で達成可能な濃度で HCV タンパク質翻訳を強力に阻害できることを示唆しています。 ヒト以外の霊長類を含む、予想されるヒトの最大用量レベルの 5 倍までの用量レベルでのさまざまな動物種における厳密な GLP 安全性薬理および毒性モデルにおいて、AVI-4065 は安全で忍容性が高く、用量制限毒性がないと考えられました。 。 さらに、AVI-4065 注射は、31 人の健康なボランティアからなる 3 つの用量漸増グループ (パート I) において安全で忍容性が高く、重篤な有害事象はありませんでした。 実際に発生した有害事象はほとんどなく、自然に限定され、軽度から中等度であり、介入を必要としませんでした。この観察は、AVI-4065 注射を受けた最初の HCV 患者にも当てはまりました。

AVI BioPharma による AVI-4065 注射剤の最初のヒトへの使用には、健康な成人ボランティアを対象とした非盲検、多施設、探索的、用量漸増設計が含まれていました。 研究のこの部分の目的は、安全性、忍容性を評価し、潜在的な治療用投与計画を設計することでした。 研究の第 2 部の目的は、インターフェロンおよびリバビリン治療が失敗した HCV 患者ボランティアのコホートにおける安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、および HCV ウイルス反応のシグナルを評価することです。

研究期間にわたってベースライン HCV RNA レベルに影響を与える薬物の能力は、従来の PCR ベースのアッセイを使用して評価されます。 臨床試験のこの段階で有望な結果（つまり、研究監視内のベースラインからの HCV RNA レベルの 2 log 減少）が得られれば、HCV 患者に対する AVI-4065 注射の追加臨床試験の合理的根拠が提供されることになります。治療抵抗性の患者（つまり、再発者および無反応者）。