건강한 지원자와 만성 활동성 HCV 환자에서 AVI-4065 연구

C형 간염 바이러스(HCV)는 미국에서 가장 흔한 혈액 매개 감염이며 전 세계적으로 유행하는 공중 보건 문제입니다. 감염의 급성기에 양성인 HCV 감염은 일반적으로 원래 감염된 사람의 70%에서 만성이 됩니다. 만성 HCV 감염은 간의 염증(간염), 간경화, 말기 간 질환 및 간세포 암종을 유발합니다. 미국에서만 만성 HCV 간염 환자가 270만 명이 넘습니다. 만성 HCV 간염의 표준 치료는 24~48주 동안 알파 인터페론과 리바비린을 병용하는 것입니다. 이 조합은 효능이 제한적이고 내약성이 낮으며 약물 및 보조 실험실 테스트 측면에서 상당한 비용이 듭니다. 보다 효과적이고 강력하며 독성이 적고 비용이 저렴한 새로운 치료 옵션이 필요하다는 것은 잘 알려져 있습니다.

AVI BioPharma는 독점적인 Neugene® 또는 Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer(PMO) 합성 화학을 사용하여 HCV에 대한 약물 발견을 추구했습니다. PMO(Neugene) 화합물은 약물 종류로서 인간에게 안전한 것으로 간주되며 보체를 활성화하거나 응고 시간을 변경하거나 포스포로티오에이트 안티센스 화합물과 같은 α-아드레날린성 수용체(저혈압을 생성할 수 있음)에 결합하지 않습니다. 하나의 PMO인 AVI-4065는 시험관내 및 생체내 동물 모델을 기반으로 HCV의 5가지 유전자형 모두를 억제할 가능성이 있는 것으로 확인되었습니다. AVI-4065가 비경쟁적 억제 방식으로 HCV RNA 의존성 PNA 중합효소(NS5에 암호화된 RdRp) 및 HCV 프로테아제(NS3)를 억제할 수 있음을 확인하는 특정 데이터가 있습니다. 50% 유효 농도(EC50)는 308nM이고 효능은 3μM에서 거의 100%입니다. 이러한 데이터는 AVI-4065가 환자에서 달성할 수 있는 농도에서 강력한 방식으로 HCV 단백질 번역을 억제할 수 있음을 시사합니다. 인간이 아닌 영장류를 포함하여 최대 예상 인간 투여량 수준의 최대 5배까지 투여량 수준에서 다양한 동물 종의 엄격한 GLP 안전 약리학 및 독성 모델에서 AVI-4065는 안전하고 내약성이 우수하며 투여량 제한 독성이 없는 것으로 간주되었습니다. . 또한 AVI-4065 주사는 31명의 건강한 지원자로 구성된 3개의 용량 증가 그룹(1부)에서 심각한 부작용 없이 안전하고 내약성이 우수했습니다. 발생한 부작용은 거의 없었고, 자가 제한적이며 경증에서 중등도였으며 개입이 필요하지 않았습니다. 이 관찰은 AVI-4065 주입을 받은 최초의 HCV 환자에게 적용되었습니다.

AVI BioPharma의 AVI-4065 주사에 대한 최초의 인간 사용에는 건강한 성인 지원자에 대한 오픈 라벨, 다중 센터, 탐색, 용량 증량 설계가 포함되었습니다. 연구의 이 부분의 목적은 안전성, 내약성을 평가하고 잠재적인 치료 용량 요법을 설계하는 것이었습니다. 연구의 두 번째 부분의 목적은 인터페론 및 리바비린 치료 실패인 HCV 환자 지원자의 코호트에서 HCV 바이러스 반응의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 신호를 평가하는 것입니다.

연구 기간 동안 기준선 HCV RNA 수준에 영향을 미치는 약물의 능력은 통상적인 PCR 기반 검정을 사용하여 평가될 것이다. 임상 시험의 이 단계에서 유망한 결과가 있는 경우(즉, 연구 감시 내에서 기준선에서 HCV RNA 수준이 2 로그 감소) HCV 환자에게 AVI-4065 주입의 추가 임상 시험을 위한 합리적인 근거를 제공할 것입니다. 치료 불응성(즉, 재발자 및 무반응자)입니다.