Studie zu AVI-4065 bei gesunden Freiwilligen und chronisch aktiven HCV-Patienten

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist die häufigste durch Blut übertragene Infektion in den Vereinigten Staaten und ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit epidemischen Ausmaßes. Die HCV-Infektion ist in der akuten Phase der Infektion harmlos und verläuft in der Regel bei 70 % der ursprünglich Infizierten chronisch. Eine chronische HCV-Infektion führt zu Leberentzündung (Hepatitis), Leberzirrhose, Lebererkrankung im Endstadium und hepatozellulärem Karzinom. Allein in den Vereinigten Staaten gibt es über 2,7 Millionen Menschen mit chronischer HCV-Hepatitis. Die Standardbehandlung der chronischen HCV-Hepatitis ist eine Kombinationstherapie über 24 bis 48 Wochen mit Alpha-Interferon und Ribavirin. Diese Kombination hat eine begrenzte Wirksamkeit, eine schlechte Verträglichkeit und erhebliche Kosten für Arzneimittel und zusätzliche Labortests. Es ist allgemein anerkannt, dass neue Behandlungsoptionen benötigt werden, die wirksamer, wirksamer, weniger toxisch und kostengünstiger sind.

AVI BioPharma hat die Entdeckung eines Arzneimittels gegen HCV mithilfe der proprietären synthetischen Chemie von Neugene® oder Phosphordiamidat-Morpholino-Oligomer (PMO) vorangetrieben. Neugene (PMO)-Verbindungen gelten als Arzneimittelklasse für den Menschen als sicher und aktivieren nicht das Komplement, verändern die Gerinnungszeiten nicht und binden nicht an α-adrenerge Rezeptoren (die Hypotonie hervorrufen können), wie die Phosphorothioat-Antisense-Verbindungen. Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Tiermodellen wurde festgestellt, dass ein PMO, AVI-4065, wahrscheinlich alle fünf HCV-Genotypen hemmt. Es gibt spezifische Daten, die bestätigen, dass AVI-4065 die HCV-RNA-abhängige PNA-Polymerase (RdRp kodiert in NS5) und die HCV-Protease (NS3) auf nichtkompetitive hemmende Weise hemmen kann. Die 50-prozentige effektive Konzentration (EC50) beträgt 308 nM und die Wirksamkeit beträgt nahezu 100 % bei 3 μM. Diese Daten legen nahe, dass AVI-4065 in der Lage ist, die HCV-Proteintranslation in Konzentrationen, die bei Patienten erreichbar sein sollten, wirksam zu hemmen. In strengen GLP-Sicherheitspharmakologie- und Toxizitätsmodellen bei einer Vielzahl von Tierarten bei Dosierungen bis zum Fünffachen der maximal erwarteten menschlichen Dosierung, einschließlich nichtmenschlicher Primaten, galt AVI-4065 als sicher, gut verträglich und ohne dosislimitierende Toxizitäten . Darüber hinaus war die AVI-4065-Injektion in den drei dosissteigernden Gruppen von 31 gesunden Freiwilligen (Teil I) sicher und gut verträglich, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten. Die tatsächlich aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren selten, selbstlimitierend und leicht bis mittelschwer und erforderten kein Eingreifen; Diese Beobachtung traf auf die ersten HCV-Patienten zu, die eine AVI-4065-Injektion erhielten.

Die erste Anwendung der AVI-4065-Injektion am Menschen durch AVI BioPharma umfasste ein offenes, multizentrisches, exploratives und dosissteigerndes Design bei gesunden erwachsenen Freiwilligen. Das Ziel dieses Teils der Studie bestand darin, die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten und ein potenziell therapeutisches Dosierungsschema zu entwerfen. Ziel des zweiten Teils der Studie ist die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Signale der HCV-Virus-Reaktion in Kohorten freiwilliger HCV-Patienten, bei denen die Behandlung mit Interferon und Ribavirin versagt hat.

Die Fähigkeit des Arzneimittels, die HCV-RNA-Ausgangswerte über die Studiendauer hinweg zu beeinflussen, wird mithilfe eines herkömmlichen PCR-basierten Tests bewertet. Wenn es in dieser Phase der klinischen Studie vielversprechende Ergebnisse gibt (nämlich eine 2-Log-Abnahme der HCV-RNA-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert im Rahmen der Studienüberwachung), wird dies die rationale Grundlage für zusätzliche klinische Tests der AVI-4065-Injektion bei HCV-Patienten liefern sind behandlungsrefraktär (d. h. Rezidiver und Non-Responder).