Studie av AVI-4065 hos friske frivillige og kronisk aktive HCV-pasienter

Hepatitt C-virus (HCV) er den vanligste blodbårne infeksjonen i USA og et verdensomspennende folkehelseproblem av epidemiske proporsjoner. Godartet i den akutte fasen av infeksjonen, blir HCV-infeksjon vanligvis kronisk hos 70 % av de opprinnelig infiserte. Kronisk HCV-infeksjon fører til betennelse i leveren (hepatitt), skrumplever, leversykdom i sluttstadiet og hepatocellulært karsinom. Bare i USA er det over 2,7 millioner individer med kronisk HCV-hepatitt. Standardbehandling av kronisk HCV-hepatitt er kombinasjonsbehandling i 24 til 48 uker med alfa-interferon og ribavirin. Denne kombinasjonen har begrenset effekt, dårlig toleranse og betydelige utgifter når det gjelder medikament- og tilleggslaboratoriumtesting. Det er velkjent at det trengs nye behandlingsalternativer som er mer effektive, potente, mindre giftig og rimeligere.

AVI BioPharma har forfulgt oppdagelsen av et medikament mot HCV ved å bruke proprietær Neugene® eller Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO) syntetisk kjemi. Neugene (PMO)-forbindelser, som en medikamentklasse, anses som trygge hos mennesker og aktiverer ikke komplement, endrer koagulasjonstider eller binder seg til α-adrenerge reseptorer (som kan produsere hypotensjon) som fosfortioat-antisense-forbindelsene. En PMO, AVI-4065, har blitt identifisert som sannsynlig å hemme alle 5 genotypene av HCV basert på in vitro og in vivo dyremodeller. Det er spesifikke data som bekrefter at AVI-4065 kan hemme HCV RNA-avhengig PNA-polymerase (RdRp kodet i NS5) og HCV-proteasen (NS3), på en ikke-konkurrerende hemmende måte. Den 50 prosent effektive konsentrasjonen (EC50) er 308 nM, og effekten er nesten 100 % ved 3 μM. Disse dataene tyder på at AVI-4065 er i stand til å hemme HCV-proteintranslasjon på en robust måte ved konsentrasjoner som bør være oppnåelige hos pasienter. I strenge GLP sikkerhetsfarmakologi- og toksisitetsmodeller i en rekke dyrearter ved dosenivåer opp til 5 ganger det maksimale forventede humane dosenivået, inkludert ikke-menneskelige primater, ble AVI-4065 ansett som trygt, godt tolerert og uten dosebegrensende toksisitet . I tillegg var AVI-4065 injeksjon trygg og godt tolerert i de tre doseøkende gruppene på 31 friske frivillige (del I) uten alvorlige bivirkninger. Bivirkninger som oppsto var få, selvbegrensende og milde til moderate og krevde ikke intervensjon; denne observasjonen gjaldt for de første HCV-pasientene som fikk AVI-4065-injeksjon.

AVI BioPharmas første menneskelige bruk av AVI-4065-injeksjon involverte et åpent, multisenter, utforskende, doseeskalerende design hos friske voksne frivillige. Målet med denne delen av studien var å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og å utforme et potensielt terapeutisk doseringsregime. Målet med den andre delen av studien er å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, farmakodynamikk og signaler om HCV-virusrespons i kohorter av HCV-pasienter som har mislykket behandling med interferon og ribavirin.

Legemidlets evne til å påvirke baseline HCV RNA-nivåer over studiens varighet vil bli evaluert ved bruk av en konvensjonell PCR-basert analyse. Hvis det er lovende resultater fra denne fasen av den kliniske studien (dvs. en 2 log reduksjon i HCV RNA-nivåer fra baseline innenfor studieovervåking), vil det gi et rasjonelt grunnlag for ytterligere klinisk testing av AVI-4065-injeksjon blant HCV-pasienter som er behandlingsrefraktære (dvs. tilbakefallende og ikke-responderende).