Tutkimus AVI-4065:stä terveillä vapaaehtoisilla ja kroonisesti aktiivisilla HCV-potilailla

C-hepatiittivirus (HCV) on yleisin veren välityksellä leviävä infektio Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti epidemiallinen kansanterveysongelma. Hyvänlaatuinen infektion akuutissa vaiheessa, HCV-infektio muuttuu yleensä krooniseksi 70 prosentilla alun perin tartunnan saaneista. Krooninen HCV-infektio johtaa maksatulehdukseen (hepatiitti), kirroosiin, loppuvaiheen maksasairauteen ja hepatosellulaariseen karsinoomaan. Pelkästään Yhdysvalloissa on yli 2,7 miljoonaa kroonista HCV-hepatiittia sairastavaa henkilöä. Kroonisen HCV-hepatiitin standardihoito on 24–48 viikon yhdistelmähoito alfa-interferonin ja ribaviriinin kanssa. Tällä yhdistelmällä on rajallinen teho, huono siedettävyys ja huomattavat kustannukset lääke- ja oheislaboratoriotestien osalta. On hyvin tunnettua, että tarvitaan uusia hoitovaihtoehtoja, jotka ovat tehokkaampia, tehokkaampia, vähemmän myrkyllisiä ja halvempia.

AVI BioPharma on pyrkinyt löytämään lääkkeen HCV:tä vastaan ​​käyttämällä patentoitua Neugene®- tai Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO) -synteettistä kemiaa. Neugene-yhdisteitä (PMO) pidetään lääkeryhmänä turvallisina ihmisille, eivätkä ne aktivoi komplementtia, muuta hyytymisaikoja eivätkä sitoudu α-adrenergisiin reseptoreihin (jotka voivat aiheuttaa hypotensiota), kuten fosforotioaattiantisense-yhdisteet. Yhden PMO:n, AVI-4065:n, on tunnistettu inhiboivan todennäköisesti kaikkia viittä HCV-genotyyppiä in vitro ja in vivo -eläinmallien perusteella. On olemassa erityisiä tietoja, jotka vahvistavat, että AVI-4065 voi estää HCV RNA:sta riippuvaista PNA-polymeraasia (NS5:ssä koodattu RdRp) ja HCV-proteaasia (NS3) ei-kilpailevalla inhiboivalla tavalla. 50 prosentin tehokas pitoisuus (EC50) on 308 nM, ja tehokkuus on lähes 100 % pitoisuudella 3 µM. Nämä tiedot viittaavat siihen, että AVI-4065 pystyy estämään HCV-proteiinin translaatiota vankasti pitoisuuksilla, jotka pitäisi olla saavutettavissa potilailla. Tiukoissa GLP:n turvallisuusfarmakologia- ja toksisuusmalleissa useilla eläinlajeilla annostasoilla, jotka olivat jopa 5-kertaisia ​​ihmisen odotettuun enimmäisannostukseen verrattuna, kädelliset mukaan lukien, AVI-4065:tä pidettiin turvallisena, hyvin siedettynä ja ilman annosta rajoittavia toksisuutta. . Lisäksi AVI-4065-injektio oli turvallinen ja hyvin siedetty kolmessa annosta suurennetussa 31 terveen vapaaehtoisen ryhmässä (osa I) ilman vakavia haittavaikutuksia. Haittatapahtumat, joita esiintyi, olivat harvoja, itsestään rajoittuneita ja lieviä tai kohtalaisia ​​eivätkä vaatineet toimenpiteitä; tämä havainto piti paikkansa ensimmäisten HCV-potilaiden kohdalla, jotka saivat AVI-4065-injektion.

AVI BioPharman ensimmäinen ihmiskäyttöön tarkoitettu AVI-4065 Injection käsitti avoimen, monikeskuksen, tutkivan, annosta nostavan suunnittelun terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla. Tämän tutkimuksen osan tavoitteena oli arvioida turvallisuutta, siedettävyyttä ja suunnitella mahdollisesti terapeuttinen annostusohjelma. Tutkimuksen toisen osan tavoitteena on arvioida HCV-virusvasteen turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja signaaleja HCV-potilaiden vapaaehtoisten kohortteissa, jotka ovat epäonnistuneet interferoni- ja ribaviriinihoidossa.

Lääkkeen kyky vaikuttaa lähtötason HCV RNA-tasoihin tutkimuksen keston aikana arvioidaan käyttämällä tavanomaista PCR-pohjaista määritystä. Jos kliinisen tutkimuksen tästä vaiheesta saadaan lupaavia tuloksia (eli HCV-RNA-tasojen 2 logaritminen lasku lähtötasosta tutkimuksen seurannassa), se tarjoaa järkevän perustan AVI-4065-injektion kliinisille lisätestauksille HCV-potilaiden keskuudessa. ovat hoitoon vastustuskykyisiä (eli uusiutuvia ja reagoimattomia).