Studio di AVI-4065 in volontari sani e pazienti cronici attivi con HCV

Il virus dell'epatite C (HCV) è l'infezione ematica più comune negli Stati Uniti e un problema di salute pubblica mondiale di proporzioni epidemiche. Benigno nella fase acuta dell'infezione, l'infezione da HCV di solito diventa cronica nel 70% di quelli originariamente infetti. L'infezione cronica da HCV porta all'infiammazione del fegato (epatite), alla cirrosi, alla malattia epatica allo stadio terminale e al carcinoma epatocellulare. Solo negli Stati Uniti, ci sono oltre 2,7 milioni di individui con epatite cronica da HCV. Il trattamento standard dell'epatite cronica da HCV è la terapia di combinazione da 24 a 48 settimane con interferone alfa e ribavirina. Questa combinazione ha un'efficacia limitata, una scarsa tollerabilità e una spesa significativa in termini di farmaci e test di laboratorio ausiliari. È risaputo che sono necessarie nuove opzioni terapeutiche che siano più efficaci, potenti, meno tossiche e meno costose.

AVI BioPharma ha perseguito la scoperta di un farmaco contro l'HCV utilizzando la chimica sintetica brevettata Neugene® o Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO). I composti Neugene (PMO), come classe di farmaci, sono considerati sicuri negli esseri umani e non attivano il complemento, alterano i tempi di coagulazione o si legano ai recettori α-adrenergici (che possono produrre ipotensione) come i composti antisenso fosforotioato. Un PMO, AVI-4065, è stato identificato come probabile inibitore di tutti e 5 i genotipi di HCV sulla base di modelli animali in vitro e in vivo. Esistono dati specifici che confermano che AVI-4065 può inibire la PNA polimerasi HCV RNA dipendente (RdRp codificata in NS5) e la proteasi HCV (NS3), in modo inibitorio non competitivo. La concentrazione effettiva al 50% (EC50) è di 308 nM e l'efficacia è quasi del 100% a 3 μM. Questi dati suggeriscono che AVI-4065 è in grado di inibire la traduzione della proteina HCV in modo robusto a concentrazioni che dovrebbero essere raggiungibili nei pazienti. In rigorosi modelli di farmacologia e tossicità di sicurezza GLP in una varietà di specie animali a livelli di dosaggio fino a 5 volte il livello di dosaggio umano massimo previsto, inclusi i primati non umani, AVI-4065 è stato considerato sicuro, ben tollerato e senza tossicità dose-limitanti . Inoltre, l'iniezione di AVI-4065 è risultata sicura e ben tollerata nei tre gruppi di aumento della dose di 31 volontari sani (Parte I) senza eventi avversi gravi. Gli eventi avversi che si sono verificati sono stati pochi, autolimitati e da lievi a moderati e non hanno richiesto intervento; questa osservazione è stata vera per i primi pazienti con HCV che hanno ricevuto l'iniezione di AVI-4065.

Il primo uso umano di AVI-4065 Injection da parte di AVI BioPharma ha comportato un progetto in aperto, multicentrico, esplorativo, di aumento della dose in volontari adulti sani. L'obiettivo di questa parte dello studio era valutare la sicurezza, la tollerabilità e progettare un regime posologico potenzialmente terapeutico. L'obiettivo della seconda parte dello studio è valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e i segnali della risposta del virus HCV in coorti di pazienti volontari con HCV che hanno fallito il trattamento con interferone e ribavirina.

La capacità del farmaco di influenzare i livelli basali di HCV RNA durante la durata dello studio sarà valutata utilizzando un test convenzionale basato su PCR. Se ci sono risultati promettenti da questa fase della sperimentazione clinica (vale a dire, una diminuzione di 2 log nei livelli di RNA dell'HCV rispetto al basale all'interno della sorveglianza dello studio), fornirà la base razionale per ulteriori test clinici di AVI-4065 iniezione tra i pazienti con HCV che sono refrattari al trattamento (vale a dire, recidivi e non responsivi).