Estudio de AVI-4065 en voluntarios sanos y pacientes con VHC crónico activo

El virus de la hepatitis C (VHC) es la infección transmitida por la sangre más común en los Estados Unidos y un problema de salud pública mundial de proporciones epidémicas. Benigno en la fase aguda de la infección, la infección por el VHC generalmente se vuelve crónica en el 70% de los infectados originalmente. La infección crónica por VHC provoca inflamación del hígado (hepatitis), cirrosis, enfermedad hepática en etapa terminal y carcinoma hepatocelular. Solo en los Estados Unidos, hay más de 2,7 millones de personas con hepatitis crónica por VHC. El tratamiento estándar de la hepatitis crónica por VHC es una terapia combinada de 24 a 48 semanas con interferón alfa y ribavirina. Esta combinación tiene una eficacia limitada, mala tolerabilidad y un gasto significativo en términos de pruebas de laboratorio auxiliares y del fármaco. Es bien sabido que se necesitan nuevas opciones de tratamiento que sean más eficaces, potentes, menos tóxicas y menos costosas.

AVI BioPharma ha perseguido el descubrimiento de un fármaco contra el VHC utilizando la química sintética patentada Neugene® o Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO). Los compuestos de Neugene (PMO), como clase de fármaco, se consideran seguros en humanos y no activan el complemento, alteran los tiempos de coagulación ni se unen a los receptores adrenérgicos α (que pueden producir hipotensión) como los compuestos antisentido de fosforotioato. Se ha identificado que un PMO, AVI-4065, es probable que inhiba los 5 genotipos del VHC en base a modelos animales in vitro e in vivo. Hay datos específicos que confirman que AVI-4065 puede inhibir la PNA polimerasa dependiente del ARN del VHC (RdRp codificada en NS5) y la proteasa del VHC (NS3), de forma inhibidora no competitiva. La concentración efectiva del 50 por ciento (EC50) es de 308 nM y la eficacia es casi del 100 % a 3 μM. Estos datos sugieren que AVI-4065 es capaz de inhibir la traducción de la proteína del VHC de manera sólida en concentraciones que deberían ser alcanzables en los pacientes. En rigurosos modelos de toxicidad y farmacología de seguridad GLP en una variedad de especies animales a niveles de dosis de hasta 5 veces el nivel de dosis máximo anticipado para humanos, incluidos los primates no humanos, AVI-4065 se consideró seguro, bien tolerado y sin toxicidades limitantes de la dosis. . Además, la inyección de AVI-4065 fue segura y bien tolerada en los tres grupos de aumento de dosis de 31 voluntarios sanos (Parte I) sin eventos adversos graves. Los eventos adversos que ocurrieron fueron pocos, autolimitados y de leves a moderados y no requirieron intervención; esta observación fue válida para los primeros pacientes con VHC que recibieron la inyección de AVI-4065.

El primer uso humano de la inyección de AVI-4065 por parte de AVI BioPharma implicó un diseño abierto, multicéntrico, exploratorio y de aumento de dosis en voluntarios adultos sanos. El objetivo de esta parte del estudio fue evaluar la seguridad, la tolerabilidad y diseñar un régimen de dosificación potencialmente terapéutico. El objetivo de la segunda parte del estudio es evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y las señales de la respuesta del virus VHC en cohortes de pacientes voluntarios con VHC que fracasan en el tratamiento con interferón y ribavirina.

La capacidad del fármaco para afectar los niveles iniciales de ARN del VHC durante la duración del estudio se evaluará mediante un ensayo convencional basado en PCR. Si hay resultados prometedores de esta fase del ensayo clínico (es decir, una disminución de 2 log en los niveles de ARN del VHC desde el inicio dentro de la vigilancia del estudio), proporcionará la base racional para pruebas clínicas adicionales de AVI-4065 Inyectable entre pacientes con VHC que son refractarios al tratamiento (es decir, recidivantes y no respondedores).