Badanie AVI-4065 u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłym aktywnym wirusem HCV

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) jest najczęstszą infekcją przenoszoną przez krew w Stanach Zjednoczonych i stanowi ogólnoświatowy problem zdrowia publicznego o rozmiarach epidemii. Łagodne w ostrej fazie zakażenia, zakażenie HCV zwykle przechodzi w postać przewlekłą u 70% pierwotnie zakażonych. Przewlekłe zakażenie HCV prowadzi do zapalenia wątroby, marskości, schyłkowej niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. W samych Stanach Zjednoczonych jest ponad 2,7 miliona osób z przewlekłym zapaleniem wątroby HCV. Standardowe leczenie przewlekłego zapalenia wątroby HCV to terapia skojarzona interferonem alfa i rybawiryną przez 24 do 48 tygodni. Ta kombinacja ma ograniczoną skuteczność, słabą tolerancję i znaczne koszty związane z lekami i dodatkowymi badaniami laboratoryjnymi. Powszechnie wiadomo, że potrzebne są nowe opcje leczenia, które są bardziej skuteczne, silniejsze, mniej toksyczne i tańsze.

AVI BioPharma dążyła do wynalezienia leku przeciwko HCV przy użyciu zastrzeżonej chemii syntetycznej Neugene® lub Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO). Związki Neugene (PMO), jako klasa leków, są uważane za bezpieczne dla ludzi i nie aktywują dopełniacza, nie zmieniają czasu krzepnięcia ani nie wiążą się z receptorami α-adrenergicznymi (które mogą powodować niedociśnienie), jak tiofosforanowe związki antysensowne. Na podstawie modeli zwierzęcych in vitro i in vivo zidentyfikowano jeden PMO, AVI-4065, jako prawdopodobnie hamujący wszystkie 5 genotypów HCV. Istnieją konkretne dane, które potwierdzają, że AVI-4065 może hamować polimerazę PNA zależną od RNA HCV (RdRp kodowaną w NS5) i proteazę HCV (NS3) w sposób hamujący niekonkurencyjny. 50-procentowe stężenie efektywne (EC50) wynosi 308 nM, a skuteczność wynosi prawie 100% przy 3 μM. Dane te sugerują, że AVI-4065 jest zdolny do silnego hamowania translacji białka HCV w stężeniach, które powinny być osiągalne u pacjentów. W rygorystycznych modelach bezpieczeństwa farmakologicznego i toksyczności zgodnych z GLP u różnych gatunków zwierząt przy poziomach dawek do 5-krotności maksymalnych przewidywanych dawek dla ludzi, w tym u naczelnych innych niż ludzie, AVI-4065 uznano za bezpieczny, dobrze tolerowany i bez toksyczności ograniczającej dawkę . Dodatkowo, zastrzyk AVI-4065 był bezpieczny i dobrze tolerowany w trzech grupach 31 zdrowych ochotników, w których zwiększano dawkę (Część I), bez poważnych działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły, były nieliczne, samoograniczające się, łagodne do umiarkowanych i nie wymagały interwencji; ta obserwacja była prawdziwa w przypadku pierwszych pacjentów HCV otrzymujących zastrzyk AVI-4065.

Pierwsze zastosowanie AVI-4065 Injection przez AVI BioPharma u ludzi obejmowało otwarty, wieloośrodkowy, eksploracyjny projekt zwiększania dawki u zdrowych dorosłych ochotników. Celem tej części badania była ocena bezpieczeństwa, tolerancji i zaprojektowanie potencjalnie terapeutycznego schematu dawkowania. Celem drugiej części badania jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki i sygnałów odpowiedzi wirusa HCV w kohortach ochotników zakażonych HCV, u których leczenie interferonem i rybawiryną zakończyło się niepowodzeniem.

Zdolność leku do wpływania na wyjściowe poziomy RNA HCV w czasie trwania badania zostanie oceniona przy użyciu konwencjonalnego testu opartego na PCR. Jeśli w tej fazie badania klinicznego uzyska się obiecujące wyniki (tj. spadek poziomu RNA HCV o 2 log w stosunku do wartości wyjściowych w ramach nadzoru nad badaniem), będzie to stanowić racjonalną podstawę do dodatkowych badań klinicznych preparatu AVI-4065 do wstrzykiwań wśród pacjentów zakażonych HCV, którzy są oporne na leczenie (tzn. osoby z nawrotem choroby i osoby niereagujące na leczenie).