Studie van AVI-4065 bij gezonde vrijwilligers en chronisch actieve HCV-patiënten

Hepatitis C-virus (HCV) is de meest voorkomende door bloed overgedragen infectie in de Verenigde Staten en een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid van epidemische proporties. Goedaardig in de acute fase van infectie, HCV-infectie wordt meestal chronisch bij 70% van degenen die oorspronkelijk zijn geïnfecteerd. Chronische HCV-infectie leidt tot ontsteking van de lever (hepatitis), cirrose, leverziekte in het eindstadium en hepatocellulair carcinoom. Alleen al in de Verenigde Staten zijn er meer dan 2,7 miljoen mensen met chronische HCV-hepatitis. De standaardbehandeling van chronische HCV-hepatitis is een combinatietherapie van 24 tot 48 weken met alfa-interferon en ribavirine. Deze combinatie heeft een beperkte werkzaamheid, slechte verdraagbaarheid en aanzienlijke kosten in termen van geneesmiddelen- en aanvullende laboratoriumtests. Het is algemeen bekend dat er nieuwe behandelingsopties nodig zijn die effectiever, krachtiger, minder giftig en goedkoper zijn.

AVI BioPharma heeft de ontdekking van een medicijn tegen HCV nagestreefd met behulp van gepatenteerde Neugene® of Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO) synthetische chemie. Neugene (PMO) -verbindingen, als medicijnklasse, worden als veilig beschouwd bij mensen en activeren geen complement, veranderen de stollingstijden niet, of binden niet aan α-adrenerge receptoren (die hypotensie kunnen veroorzaken) zoals de fosforothioaat-antisense-verbindingen. Op basis van in vitro en in vivo diermodellen is vastgesteld dat één PMO, AVI-4065, waarschijnlijk alle 5 genotypen van HCV remt. Er zijn specifieke gegevens die bevestigen dat AVI-4065 HCV-RNA-afhankelijke PNA-polymerase (RdRp gecodeerd in NS5) en de HCV-protease (NS3) kan remmen, op een niet-competitieve remmende manier. De 50 procent effectieve concentratie (EC50) is 308 nM en de werkzaamheid is bijna 100% bij 3 μM. Deze gegevens suggereren dat AVI-4065 in staat is om de HCV-eiwittranslatie op een robuuste manier te remmen bij concentraties die bij patiënten haalbaar zouden moeten zijn. In rigoureuze GLP-veiligheidsfarmacologie en toxiciteitsmodellen bij een verscheidenheid aan diersoorten bij doseringsniveaus tot 5 keer het maximale verwachte doseringsniveau voor de mens, inclusief niet-menselijke primaten, werd AVI-4065 als veilig beschouwd, goed verdragen en zonder dosisbeperkende toxiciteit . Bovendien was AVI-4065-injectie veilig en werd het goed verdragen in de drie dosis-escalerende groepen van 31 gezonde vrijwilligers (deel I) zonder ernstige bijwerkingen. Bijwerkingen die zich voordeden waren weinig, zelfbeperkt en licht tot matig en er was geen interventie voor nodig; deze waarneming gold voor de eerste HCV-patiënten die AVI-4065-injectie kregen.

AVI BioPharma's eerste menselijke gebruik van AVI-4065-injectie betrof een open-label, multi-center, verkennend, dosis-escalerend ontwerp bij gezonde volwassen vrijwilligers. Het doel van dit deel van de studie was om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen en een potentieel therapeutisch doseringsregime te ontwerpen. Het doel van het tweede deel van de studie is het evalueren van veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en signalen van HCV-virusrespons in cohorten van HCV-patiëntvrijwilligers bij wie de behandeling met interferon en ribavirine heeft gefaald.

Het vermogen van het geneesmiddel om basislijn-HCV-RNA-niveaus gedurende de duur van het onderzoek te beïnvloeden, zal worden geëvalueerd met behulp van een conventionele op PCR gebaseerde test. Als er veelbelovende resultaten zijn uit deze fase van de klinische studie (d.w.z. een daling van 2 log in HCV-RNA-niveaus ten opzichte van de uitgangswaarde binnen de studiesurveillance), zal dit de rationele basis vormen voor aanvullend klinisch testen van AVI-4065-injectie bij HCV-patiënten die zijn behandelingsrefractair (d.w.z. recidieven en non-responders).