Studie AVI-4065 u zdravých dobrovolníků a pacientů s chronickou aktivní HCV

Virus hepatitidy C (HCV) je nejběžnější krví přenosnou infekcí ve Spojených státech a celosvětovým problémem veřejného zdraví epidemických rozměrů. Benigní v akutní fázi infekce se infekce HCV obvykle stává chronickou u 70 % původně infikovaných. Chronická HCV infekce vede k zánětu jater (hepatitidě), cirhóze, konečnému stádiu onemocnění jater a hepatocelulárnímu karcinomu. Jen ve Spojených státech amerických je více než 2,7 milionu jedinců s chronickou hepatitidou HCV. Standardní léčbou chronické hepatitidy HCV je kombinovaná terapie po dobu 24 až 48 týdnů s interferonem alfa a ribavirinem. Tato kombinace má omezenou účinnost, špatnou snášenlivost a značné náklady, pokud jde o léky a pomocné laboratorní testy. Je dobře známo, že jsou zapotřebí nové možnosti léčby, které jsou účinnější, silnější, méně toxické a méně nákladné.

Společnost AVI BioPharma usilovala o objev léku proti HCV pomocí patentované syntetické chemie Neugene® nebo Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO). Sloučeniny Neugene (PMO), jako třída léků, jsou u lidí považovány za bezpečné a neaktivují komplement, nemění časy srážení ani se nevážou na a-adrenergní receptory (které mohou vyvolat hypotenzi), jako fosforothioátové antisense sloučeniny. Jedna PMO, AVI-4065, byla identifikována jako pravděpodobně inhibující všech 5 genotypů HCV na základě in vitro a in vivo zvířecích modelů. Existují specifická data, která potvrzují, že AVI-4065 může inhibovat HCV RNA dependentní PNA polymerázu (RdRp kódovanou v NS5) a HCV proteázu (NS3), nekompetitivním inhibičním způsobem. 50procentní efektivní koncentrace (EC50) je 308 nM a účinnost je téměř 100% při 3 uM. Tato data naznačují, že AVI-4065 je schopen inhibovat translaci HCV proteinu robustním způsobem v koncentracích, které by měly být u pacientů dosažitelné. V přísných modelech bezpečné farmakologie a toxicity podle GLP u různých živočišných druhů při úrovních dávek až 5krát vyšší, než je maximální předpokládaná úroveň dávek u lidí, včetně subhumánních primátů, byl AVI-4065 považován za bezpečný, dobře tolerovaný a bez toxicit omezujících dávku. . Kromě toho byla injekce AVI-4065 bezpečná a dobře tolerovaná ve třech skupinách 31 zdravých dobrovolníků s eskalující dávkou (část I) bez závažných nežádoucích účinků. Nežádoucích příhod, které se vyskytly, bylo málo, spontánně odezněly a byly mírné až středně závažné a nevyžadovaly intervenci; toto pozorování platilo pro první pacienty s HCV, kteří dostávali injekci AVI-4065.

První použití AVI-4065 Injection společností AVI BioPharma u lidí zahrnovalo otevřený, multicentrický, průzkumný design s eskalací dávky u zdravých dospělých dobrovolníků. Cílem této části studie bylo posoudit bezpečnost, snášenlivost a navrhnout potenciálně terapeutický režim dávkování. Cílem druhé části studie je vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a signály odpovědi HCV viru u kohort dobrovolníků HCV pacientů, u kterých selhala léčba interferonem a ribavirinem.

Schopnost léčiva ovlivnit výchozí hladiny HCV RNA po dobu trvání studie bude hodnocena pomocí konvenčního testu založeného na PCR. Pokud jsou v této fázi klinické studie slibné výsledky (tj. 2 log pokles hladin HCV RNA od výchozí hodnoty v rámci sledování studie), poskytne to racionální základ pro další klinické testování AVI-4065 Injection mezi pacienty s HCV, kteří jsou na léčbu refrakterní (viz. recidivující a nereagující).