Исследование AVI-4065 у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим активным гепатитом С

Вирус гепатита С (ВГС) является наиболее распространенной инфекцией, передающейся через кровь, в Соединенных Штатах и ​​глобальной проблемой общественного здравоохранения масштабов эпидемии. Доброкачественная в острой фазе инфекции инфекция ВГС обычно становится хронической у 70% первично инфицированных. Хроническая инфекция ВГС приводит к воспалению печени (гепатиту), циррозу печени, терминальной стадии заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Только в Соединенных Штатах насчитывается более 2,7 миллиона человек с хроническим гепатитом С. Стандартным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия в течение 24–48 недель альфа-интерфероном и рибавирином. Эта комбинация имеет ограниченную эффективность, плохую переносимость и значительные затраты на лекарства и дополнительные лабораторные исследования. Хорошо известно, что необходимы новые варианты лечения, более эффективные, сильнодействующие, менее токсичные и менее дорогие.

AVI BioPharma занималась открытием препарата против ВГС с использованием запатентованной химии Neugene® или фосфородиамидат-морфолино-олигомера (PMO). Соединения Neugene (PMO) как класс лекарств считаются безопасными для человека и не активируют комплемент, не изменяют время свертывания крови и не связываются с α-адренергическими рецепторами (которые могут вызывать гипотензию), как фосфоротиоатные антисмысловые соединения. Было установлено, что один PMO, AVI-4065, может ингибировать все 5 генотипов ВГС на основе моделей животных in vitro и in vivo. Имеются конкретные данные, подтверждающие, что AVI-4065 может ингибировать РНК-зависимую ПНК-полимеразу ВГС (RdRp, закодированную в NS5) и протеазу ВГС (NS3) неконкурентным ингибирующим образом. 50-процентная эффективная концентрация (EC50) составляет 308 нМ, а эффективность составляет почти 100% при 3 мкМ. Эти данные свидетельствуют о том, что AVI-4065 способен надежно ингибировать трансляцию белка HCV в концентрациях, которые должны быть достижимы у пациентов. В строгих моделях фармакологии безопасности и токсичности GLP в различных видах животных при дозировках, в 5 раз превышающих максимально ожидаемый уровень дозы для человека, включая нечеловеческих приматов, AVI-4065 считался безопасным, хорошо переносимым и не обладающим ограничивающей дозу токсичностью. . Кроме того, инъекция AVI-4065 была безопасной и хорошо переносимой в трех группах с увеличением дозы из 31 здорового добровольца (часть I) без серьезных побочных эффектов. Побочные эффекты, которые действительно имели место, были немногочисленными, самоограниченными, от легкой до умеренной степени тяжести и не требовали вмешательства; это наблюдение справедливо для первых пациентов с ВГС, получавших инъекцию AVI-4065.

Первое применение AVI-4065 Injection компанией AVI BioPharma на людях включало открытый, многоцентровый, исследовательский дизайн с увеличением дозы на здоровых взрослых добровольцах. Целью этой части исследования была оценка безопасности, переносимости и разработка потенциально терапевтического режима дозирования. Целью второй части исследования является оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и сигналов вирусного ответа ВГС в когортах добровольцев, больных ВГС, у которых лечение интерфероном и рибавирином неэффективно.

Способность препарата воздействовать на базовые уровни РНК ВГС в течение всего периода исследования будет оцениваться с использованием стандартного анализа на основе ПЦР. Если на этой фазе клинических испытаний будут получены обнадеживающие результаты (а именно, 2-логарифмическое снижение уровня РНК ВГС по сравнению с исходным уровнем в рамках наблюдения за исследованием), это обеспечит рациональную основу для дополнительных клинических испытаний AVI-4065 Injection среди пациентов с ВГС, которые рефрактерны к лечению (а именно, рецидивисты и не ответившие на лечение).