Undersøgelse af AVI-4065 hos raske frivillige og kronisk aktive HCV-patienter

Hepatitis C-virus (HCV) er den mest almindelige blodbårne infektion i USA og et verdensomspændende folkesundhedsproblem af epidemiske proportioner. Godartet i den akutte fase af infektionen bliver HCV-infektion sædvanligvis kronisk hos 70 % af de oprindeligt inficerede. Kronisk HCV-infektion fører til betændelse i leveren (hepatitis), cirrhose, leversygdom i slutstadiet og hepatocellulært karcinom. Alene i USA er der over 2,7 millioner personer med kronisk HCV-hepatitis. Standardbehandling af kronisk HCV-hepatitis er kombinationsbehandling i 24 til 48 uger med alfa-interferon og ribavirin. Denne kombination har begrænset effektivitet, dårlig tolerabilitet og betydelige omkostninger i form af lægemiddel- og supplerende laboratorietests. Det er velkendt, at der er behov for nye behandlingsmuligheder, som er mere effektive, potente, mindre giftige og billigere.

AVI BioPharma har forfulgt opdagelsen af ​​et lægemiddel mod HCV ved hjælp af patenteret Neugene® eller Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO) syntetisk kemi. Neugene (PMO)-forbindelser, som en lægemiddelklasse, betragtes som sikre hos mennesker og aktiverer ikke komplement, ændrer koagulationstider eller binder sig til α-adrenerge receptorer (som kan producere hypotension) som phosphorthioat-antisense-forbindelserne. En PMO, AVI-4065, er blevet identificeret som sandsynligt at hæmme alle 5 genotyper af HCV baseret på in vitro og in vivo dyremodeller. Der er specifikke data, der bekræfter, at AVI-4065 kan hæmme HCV RNA-afhængig PNA-polymerase (RdRp kodet i NS5) og HCV-proteasen (NS3), på en ikke-kompetitiv hæmmende måde. Den 50 procent effektive koncentration (EC50) er 308 nM, og effektiviteten er næsten 100 % ved 3 μM. Disse data tyder på, at AVI-4065 er i stand til at inhibere HCV-proteintranslation på en robust måde ved koncentrationer, der burde være opnåelige hos patienter. I strenge GLP-sikkerhedsfarmakologi- og toksicitetsmodeller i en række dyrearter ved dosisniveauer op til 5 gange det maksimale forventede humane dosisniveau, inklusive ikke-menneskelige primater, blev AVI-4065 betragtet som sikkert, veltolereret og uden dosisbegrænsende toksicitet . Derudover var AVI-4065-injektion sikker og veltolereret i de tre dosis-eskalerende grupper på 31 raske frivillige (del I) uden alvorlige bivirkninger. Bivirkninger, der forekom, var få, selvbegrænsende og milde til moderate og krævede ikke indgreb; denne observation holdt stik for de første HCV-patienter, der fik AVI-4065-injektion.

AVI BioPharmas første menneskelige brug af AVI-4065 Injection involverede et åbent, multicenter, udforskende, dosiseskalerende design hos raske voksne frivillige. Formålet med denne del af undersøgelsen var at vurdere sikkerhed, tolerabilitet og at designe et potentielt terapeutisk doseringsregime. Formålet med den anden del af undersøgelsen er at evaluere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og signaler for HCV-virusrespons i kohorter af frivillige HCV-patienter, som har svigtet behandling med interferon og ribavirin.

Lægemidlets evne til at påvirke baseline HCV RNA-niveauer i løbet af undersøgelsens varighed vil blive evalueret ved hjælp af et konventionelt PCR-baseret assay. Hvis der er lovende resultater fra denne fase af det kliniske forsøg (dvs. et fald på 2 log i HCV RNA-niveauer fra baseline inden for undersøgelsesovervågning), vil det give det rationelle grundlag for yderligere klinisk afprøvning af AVI-4065-injektion blandt HCV-patienter. er behandlingsrefraktære (dvs. tilbagefaldende og ikke-responderende).