Estudo de AVI-4065 em Voluntários Saudáveis ​​e Pacientes HCV Crônicos Ativos

O vírus da hepatite C (HCV) é a infecção transmitida pelo sangue mais comum nos Estados Unidos e um problema mundial de saúde pública de proporções epidêmicas. Benigna na fase aguda da infecção, a infecção pelo HCV geralmente se torna crônica em 70% das pessoas originalmente infectadas. A infecção crônica pelo VHC leva à inflamação do fígado (hepatite), cirrose, doença hepática terminal e carcinoma hepatocelular. Somente nos Estados Unidos, existem mais de 2,7 milhões de indivíduos com hepatite crônica por HCV. O tratamento padrão da hepatite crônica por HCV é a terapia combinada por 24 a 48 semanas com interferon alfa e ribavirina. Essa combinação tem eficácia limitada, baixa tolerabilidade e gastos significativos em termos de medicamentos e testes laboratoriais auxiliares. É bem reconhecido que são necessárias novas opções de tratamento que sejam mais eficazes, potentes, menos tóxicas e menos dispendiosas.

A AVI BioPharma buscou a descoberta de um medicamento contra o HCV usando a química sintética patenteada Neugene® ou Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO). Os compostos Neugene (PMO), como uma classe de medicamentos, são considerados seguros em humanos e não ativam o complemento, alteram os tempos de coagulação ou se ligam a receptores α-adrenérgicos (que podem produzir hipotensão) como os compostos antisense de fosforotioato. Um PMO, AVI-4065, foi identificado como capaz de inibir todos os 5 genótipos de HCV com base em modelos animais in vitro e in vivo. Existem dados específicos que confirmam que o AVI-4065 pode inibir a polimerase PNA dependente do RNA do HCV (RdRp codificado em NS5) e a protease do HCV (NS3), de forma inibitória não competitiva. A concentração efetiva de 50% (EC50) é de 308 nM e a eficácia é de quase 100% a 3 μM. Esses dados sugerem que o AVI-4065 é capaz de inibir a tradução da proteína HCV de maneira robusta em concentrações que devem ser alcançáveis ​​em pacientes. Em modelos rigorosos de farmacologia de segurança e toxicidade de GLP em uma variedade de espécies animais em níveis de dosagem de até 5 vezes o nível de dosagem humana máxima antecipada, incluindo primatas não humanos, o AVI-4065 foi considerado seguro, bem tolerado e sem toxicidades limitantes da dose . Além disso, a injeção de AVI-4065 foi segura e bem tolerada nos três grupos de aumento de dose de 31 voluntários saudáveis ​​(Parte I) sem eventos adversos graves. Os eventos adversos que ocorreram foram poucos, autolimitados e leves a moderados e não exigiram intervenção; esta observação foi verdadeira para os primeiros pacientes com HCV que receberam injeção de AVI-4065.

O primeiro uso humano da AVI BioPharma da Injeção AVI-4065 envolveu um desenho aberto, multicêntrico, exploratório e de escalonamento de dose em voluntários adultos saudáveis. O objetivo desta parte do estudo foi avaliar a segurança, tolerabilidade e projetar um regime posológico potencialmente terapêutico. O objetivo da segunda parte do estudo é avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e sinais de resposta do vírus HCV em coortes de pacientes voluntários com HCV que falharam no tratamento com interferon e ribavirina.

A capacidade da droga de afetar os níveis basais de RNA do HCV ao longo da duração do estudo será avaliada usando um ensaio baseado em PCR convencional. Se houver resultados promissores nesta fase do estudo clínico (ou seja, uma redução de 2 log nos níveis de RNA do VHC desde a linha de base dentro da vigilância do estudo), isso fornecerá a base racional para testes clínicos adicionais da injeção de AVI-4065 entre pacientes com VHC que são refratários ao tratamento (ou seja, recaídas e não responsivas).