子癇の予防のためのラベタロールと硫酸マグネシウム（MgSO4）の比較試験 (LAMPET)

研究デザインと方法:

この研究は、軽度または重度の子癇前症を伴う非経口および/または経口ラベタロール (n = 4000) と非経口 (静脈内または筋肉内) 硫酸マグネシウム (n = 4000) の抗発作効果を比較する多施設無作為化対照臨床試験です。硫酸マグネシウムによる発作予防を正当化するのに十分なリスクがあるとみなされる人。 これにより、フォローアップ率が 2% 低下します。 ラベタロールを投与されている患者は、20 mg の静脈内負荷量 IV に続いて、研究への組み入れ時から分娩後 24 時間まで 6 時間ごとに 200 mg の経口投与を受けるか、または 6 時間ごとに 200 mg の経口投与のみを受けます。包含。 IV線量が必要かどうかは、担当の臨床医によって決定されます。 直ちに降圧療法を行う必要がある十分なリスクがあると考えられる患者のみが、最初の IV 投与を受けます。 硫酸マグネシウム群に無作為に割り付けられた患者は、静脈内に硫酸マグネシウムを 4 または 6 グラムの負荷用量として 20 分間にわたって投与され、続いて分娩後 24 時間まで 1 または 2 g/h の持続注入が行われます。 使用される正確な MgSO4 プロトコルは、各機関で使用されているプロトコルによって決まります。 以前にニモジピンの研究で (他の MAGPIE 研究と同様に) 1g/hr と 2g/hr のプロトコル間で発作率に差がないことを示しました。 けいれんを起こした研究のラベタロール群の患者は、硫酸マグネシウムで治療されます。 硫酸マグネシウム群の患者は、引き続き硫酸マグネシウムを投与されます。 痙攣を起こしたすべての患者は、子癇治療のためのユニットの標準プロトコルに従って管理されます。

主な結果の測定:

-研究への登録後の子癇発作の発生。

二次結果の測定

1. 母体:

   • 血圧、脈圧、心拍数の変化
   • -追加の降圧薬の必要性（収縮期血圧> 160 mmHgおよび/または110 mmHgを制御する必要性によって定義される）
   • 患者による副作用の主観的評価
   • 治療する臨床医による、新たに発症した合併症および/または副作用の客観的評価
   • 以下を含む労働および配達パラメーター。分娩間隔、子宮頸管拡張率、オキシトシン投与量、分娩時間、分娩経路、分娩時の出血量、産後の経過
   • 投与される麻酔の種類 (なし、分娩の局所浸潤のみ、分娩の場合は硬膜外麻酔、分娩の場合は硬膜外麻酔、分娩の場合は脊椎麻酔、分娩と分娩の場合は併用/脊髄硬膜外麻酔、分娩の場合は全身麻酔)。

2. 胎児および新生児:

   • 緊急分娩を必要とする陣痛中の新たに診断された胎児仮死の発生
   • 分娩時の臍帯ガス（施設で利用可能な場合）;
   • アプガーの得点
   • NICU 入院、退院までの病院生存期間、NICU での生存期間、輸血の必要性、昇圧剤の必要性、人工呼吸器の必要性、新生児の不整脈、新生児の心不全、壊死性腸炎、突然の乳児によって定義される新生児の転帰死亡、新生児敗血症、新生児低血糖、および言及されていない他の特定された合併症を記録するための他のブロックがあります。

施設内審査およびインフォームド コンセント手順:

この研究のプロトコルは、各参加機関の治験審査委員会によって承認され、承認のコピーは、薬物の調剤前に主任研究者にファイルされます。 すべての患者は書面によるインフォームド コンセントを提供し、英語を理解できない場合は母国語でプロトコルを説明します。

研究手順

インフォームドコンセント：

最終プロトコルは、まず米国および外国機関の適切な IRB とデータ調整センターによって承認されます。 すべての女性は、インフォームド コンセントの対話に参加する必要があり、登録および研究への参加の前に、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

研究に参加するために必要な基準に適合するが、研究への参加を希望しない、または主治医が参加を希望しない適格な患者が記録されます。 これにより、適格であるが登録されていない患者の割合を決定できます。

登録:

分娩が計画され、包含基準が満たされると、患者は治験責任医師または共同治験責任医師（患者の主治医である場合もある）からアプローチおよびカウンセリングを受け、書面によるインフォームドコンセントが取られるか、または彼女に通知されます。研究の内容を説明し、看護師が同意文書を読み、そのサイトの研究者が電話で同意した。 その後、看護師は、患者が医師によって同意されたことを同意書に記録します。 患者が電話で同意した場合、施設調査員は後で同意書に共同署名します。

この研究への参加は、患者の産科管理に決して影響を与えません。また、患者は、治療の標準に妥協することなく、いつでも中止する自由があることを知らされます。 すべての日常的な患者ケアと定期的な観察は、分娩スタッフによって行われます。

米国内の各機関は、米国主任研究者の IND 番号 (#63,966) と相互参照されます。 この IND 番号は、助成金にのみ必要です。 FDA はこの研究を評価しましたが、ラベタロールはすでに承認された降圧薬であるため、臨床上の理由から IND 番号が必要であるとは考えていません。 IND 番号が要求された唯一の理由は、さまざまな連邦資金機関の要件を満たすことができるようにするためでした。 外国の機関はIND番号を必要としませんが、すべて機関審査委員会からの積極的な承認が必要です。

研究介入

介入:

患者は、データベースによって中央で準備および維持されるランダム化シーケンスを使用して、2 つの治療グループのいずれかに割り当てられます。 無作為化中に不均衡が大きくなることはなく、特定の時点で各グループの患者数が等しくなることが保証されるため、無作為化のランダム置換ブロック法が使用されます。 この研究は非盲検であるため、ランダムなブロック サイズが使用されます。 無作為化は、患者集団の予想される違いと患者管理の違いの可能性に関して、2つの治療グループ間のバランスを確保するために、臨床センター、パリティ、および年齢によって層別化されます。

治療の開始が過度に遅れないように、治験薬の十分な在庫が治験実施施設の分娩エリアおよび分娩エリアに保管されます。 これにより、無作為化後、薬物投与前に発作が発生する可能性が低くなります。 この研究には治療目的の分析があるため、そのような患者は、割り当てられたグループの分析に引き続き含まれます。

治験薬は、各サイトの陣痛および分娩室の適切に安全な場所に保管されます。 このシステムは、無作為化後に最も効率的な薬物投与を可能にし、意図した薬物を得る前の発作による脱落率を制限します。 この治療意図分析では、各患者は、薬を受け取ったかどうかに関係なく、最初に割り当てられたグループで分析されます。

すべての患者データは、インターネットベースのインタラクティブなコンピューター データベースに記録されます。 URL は www.labetalol.org です。 データベースは MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) によって設計されています。 国内および国際機関（WHO、スウェーデン政府）向けの大規模な多施設インターネットベースの研究の設計、維持、および管理に豊富な経験を持っています。 このデータベースは、HCA、HIPPA、FDA CRF 21 Part 11、および NIH セキュリティ プロトコルのすべてを満たしています。 各研究サイトには、この研究のために研究チームが利用できるコンピューターがあります。 データベースは、正確で完全なデータが入力されるように設定されています。 プログラムは適格性を判断し、特定の包含および除外基準が満たされた場合にのみ登録を許可します。 資格がある場合、同意書が患者に提供されます。 彼女が同意書に署名すると、画面の指示に従って正式に登録されます。 その後、コンピューターは彼女をランダムに治療グループに割り当てます。 データ収集シートを通じて調査チームを導くプロンプトが表示されます。 重要な人口統計データと主要な結果データが入力されていることを確認するためのリマインダーが組み込まれています。 さらに、特定のフィールドは、他の必須フィールドに入力されていない場合、または誤ったデータが入力されている場合、データ入力を許可しません。 プログラムは、誤って入力された可能性のある不可能な数値を照会します。 これにより、データ転記によるエラーが減り、プロトコルが確実に守られるようになることが期待されます。 有害事象データシートは自動的に表示され、報告可能な事象が記録されたら、研究を続行する前に完了する必要があります。 これらおよび他のすべてのデータは、この提案の他の場所で概説されているように、(データ安全および監視委員会) DSMB が分析のために常に利用できます。

各 PI は、サイトからのデータの整合性を確保する責任があります。 データがメイン データベースに格納される前に、各サイトの PI によるサインオフが必要になります。 さらに、研究コーディネーターと研究 PI は、すべてのデータの品質問題と信頼性を定期的にチェックする責任があります。 主なデータベースは、ユタ州ソルトレイクシティにあるセント マーク病院の主任研究者によってデータの正確性と品質が監視されます。 すべての治験責任医師は、あらゆる/すべての有害事象報告および中間分析について最新の情報を入手します。

ラベタロールに無作為に割り付けられた患者は、経口で 2 つの 100 mg 錠剤を受け取ります。 患者が低血圧でない限り、ラベタロール錠剤 (200 mg) を 6 時間ごとに繰り返します (BP < 90 mmHg 収縮期および/または 60 mmHg 拡張期)。 錠剤は、最大 10cc の水で飲み込みます。 臨床チームがより迅速な静脈内投与を希望する患者には、経口投与の前にラベタロール 20mg を 1 回投与します。 ラベタロール療法は、出産後 24 時間継続されます。

ラベタロール療法の開始から 40 分以内に血圧が制御されない場合 (収縮期血圧が 160 未満、拡張期血圧が 110 mmHg 未満に低下)、患者はラベタロール 20mg の静脈内投与を受けます。 240 mg の累積最大値が与えられるまで、血圧を制御するために必要に応じて 20 分ごとに最大 80 mg (20 mg、40 mg、80 mg) を投与します。 このプロトコルで説明されているように血圧を制御することが非常に重要であり、これらの指示からの逸脱はプロトコル違反と見なされます。

血圧管理のためにラベタロールの反復投与が必要な場合でも、徐脈または低血圧（収縮期血圧が 90 mmHg 未満および/または拡張期血圧が 60 mmHg 未満であると定義）がない限り、患者は 6 時間ごとに 200mg のラベタロールを経口投与し続けます。 血圧がラベタロールで制御されない場合、患者は、選択した他の薬剤を使用して、配達チームによって血圧が制御されます. ラベタロールの静脈内投与が利用できない施設では、患者はヒドララジン 5mg の静脈内投与を受け、血圧をコントロールするために必要に応じて 20 分ごとに繰り返すことができます。

研究の硫酸マグネシウム群に無作為に割り付けられた患者は、施設プロトコルごとに少なくとも 20 分間にわたって 4 ～ 6 グラムの静脈内負荷用量を受け取り、その後、1 時間あたり 1 ～ 2 グラムの持続注入を行います。 硫酸マグネシウムレベルは、参加病院の通常のプロトコルに従って記録されますが、これがプロトコルである病院でのみ記録されます. 硫酸マグネシウムの毒性の有無を決定するためのアクティブなプロトコルがある限り、硫酸マグネシウムのレベルは必須ではありません。 硫酸マグネシウム療法は、分娩後 24 時間で中止されます。 硫酸マグネシウム療法の開始から 40 分以内に血圧が制御されない場合 (血圧が収縮期 160 mmHg 未満、拡張期 110 mmHg 未満に低下)、患者にはヒドララジン 5mg の静脈内投与が行われ、20 分ごとに繰り返すことができます。血圧をコントロールするために必要です。 患者がさらに血圧をコントロールする必要がある場合は、血圧をコントロールするためのラベタロール以外のもの、つまりニフェジピン、ヒドララジンなどを投与する必要があります。収縮期血圧が 160 および/または拡張期血圧が 110 を超える持続的な血圧測定値はプロトコル違反です。

無作為化に続いて、患者は、その施設における子癇前症の標準的な陣痛および分娩プロトコルに従って管理されます。 唯一の制限は、患者が研究から除外されない限り、他の抗てんかん薬（治験薬を除く）が投与されないことです。 使用された非発作関連薬の使用は、症例報告に記録されます。 研究への患者の登録は、抗てんかん薬の選択を除いて、患者の産科管理に影響を与えません。 ルーチンの 1 時間ごとのバイタル サインと胎児の心拍数の監視が採用されます。 標準化された症例報告フォームは、すべての研究患者に使用されます。

治験薬を受け取る前に発作を起こしたが、治験に無作為に割り付けられた後、治験への積極的な参加から外され、その施設での日常的な慣行に従って治療される患者。 ラベタロールに無作為に割り付けられ、薬に発作を起こした患者は、施設のプロトコルに従って硫酸マグネシウムで開始されます。 けいれんを起こした研究の硫酸マグネシウム群の患者は、施設のプロトコルに従って硫酸マグネシウムで継続されます。 上記の患者はすべて無作為化されているため、治療目的の分析に含まれます。 結果データは、治験薬を投与されているか治験薬を中止する必要があるかに関係なく、無作為化されたすべての患者で取得されます。

データの収集と保存:

すべての患者データは、インターネットベースのインタラクティブなコンピューター データベースに記録されます。 URL は www.labetalol.org であり、この助成金申請の目的のために、レビュー担当者は URL http://www.medscinet.com/labetaloltest/、ログイン名: training およびパスワード: を使用してテスト/トレーニング プログラムにアクセスできます。トレーニングにより、レビュアーはトレーニング Web サイトをレビューできます。 データベースは MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) によって設計されています。 国内および国際機関（WHO、スウェーデン政府）向けの大規模な多施設インターネットベースの研究の設計、維持、および管理に豊富な経験を持っています。 このデータベースは、HCA、HIPPA、FDA CRF 21 Part 11、および NIH セキュリティ プロトコルのすべてを満たしています。 各研究サイトには、この研究のために研究チームが利用できるコンピューターがあります。 データベースは、正確で完全なデータが入力されるように設定されています。 プログラムは適格性を判断し、特定の包含および除外基準が満たされた場合にのみ登録を許可します。 資格がある場合、同意書が患者に提供されます。 彼女が同意書に署名すると、画面の指示に従って正式に登録されます。 その後、コンピューターは彼女をランダムに治療グループに割り当てます。 データ収集シートを通じて調査チームを導くプロンプトが表示されます。 重要な人口統計データと主要な結果データが入力されていることを確認するためのリマインダーが組み込まれています。 さらに、特定のフィールドは、他の必須フィールドに入力されていない場合、または誤ったデータが入力されている場合、データ入力を許可しません。 プログラムは、誤って入力された可能性のある不可能な数値を照会します。 これにより、データ転記によるエラーが減り、プロトコルが確実に守られるようになることが期待されます。 有害事象データシートは自動的に表示され、報告可能な事象が記録されたら、研究を続行する前に完了する必要があります。 これらおよび他のすべてのデータは、この提案の他の場所で説明されているように、分析のために DSMB で常に利用できます。 各 PI は、サイトからのデータの整合性を確保する責任があります。 データがメイン データベースに格納される前に、各サイトの PI によるサインオフが必要になります。 さらに、研究コーディネーターと研究 PI は、すべてのデータの品質問題と信頼性を定期的にチェックする責任があります。 主なデータベースは、ユタ州ソルトレイクシティにあるセント マーク病院の主任研究者によってデータの正確性と品質が監視されます。 すべての治験責任医師は、あらゆる/すべての有害事象報告および中間分析について最新の情報を入手します。 研究の主任研究者であるマイケル A. ベルフォート博士、MD、PhD、または指定された研究共同研究者は、5 年間の研究期間中、定期的に各機関と連絡を取り、試験を監視します。 トライアル コーディネーターは、すべての担当者がシステムのトレーニングを受けていることを確認します。 彼女は毎日登録を監視し、すべてのデータがタイムリーに中央データベースに送信され、データの整合性が維持されるようにする責任があります。

学習時間割

患者募集:

子癇の病態生理学に関するあらゆる研究における主要な障害の 1 つは、統計的有意性を達成するのに十分な数の患者を登録することです。 合理的な期間内に提案されたその範囲と性質の研究を完了することができる単一のセンターはありません. このため、私たちが確立したようなマルチセンター ネットワークを最大限に活用し、これを可能にするために適切にサポートすることが不可欠です。 私たちのネットワークに参加しているすべての機関は、年間 1500 人を超える患者を提供しています。 セントマークスとユタ大学のサイトで、オンサイトの存在と励ましがあれば、週に 2 人の患者の登録が容易に達成できることを示しました。 私たちは、各サイトに週に最低 2 人の患者を登録するように依頼しており、大規模なサイトからはより多くの患者を登録することを期待しています (テキサス女性病院 - 年間 8,000 件の配達、ミネソタ大学医療センター病院 - 年間 10,000 人の患者、ユタ州の HCA 施設は年間 8,000 件の配達)。年間）。 20 か所のサイトから週に 2 人の患者が登録されていることを考えると、少なくとも年間 2000 人の患者が登録され、この研究は 5 年以内に現実的に実施できると予想されます。 さらに、LAMPET 研究が勢いを増し、産科医療機関の HCA ネットワーク内で情報が広まるにつれて、より多くのサイトが研究に参加することが期待されます。 HCA周産期安全イニシアチブには、品質プログラムの施設に報酬を与えるアクティブなプログラムがあります。 HCA は産科病院内で「センター オブ エクセレンス」ステータスを持つ等級付けシステムを開始しました。 HCA組織内でのこのステータスは、施設に大きな利点をもたらし、非常に人気のある指定です。 センター オブ エクセレンスのステータスを達成するためのコンポーネントの 1 つは、積極的な産科研究プログラムです。LAMPET 研究が確立され、進行中であることを期待しています。 上で概説したように、このプロジェクトに 0.5 看護 FTE をコミットし、助成金申請に含まれている大規模な HCA 施設がすでに多数あります。 支援を約束し、看護支援を約束しているが、規模が小さく、必要な週 2 人の患者を登録する可能性が低いため、助成金の対象とならない施設が増えています。 彼らは何も支払われないという事実にもかかわらず、彼らの CEO は、これらの小規模な施設が参加できるように、最大​​ 0.5 看護 FTE を約束しました。 部門会議や全国会議でプロジェクトを会社全体に広めるにつれて、より多くの小さな病院もこの研究に参加することが予想されます。 これらの特定のサイトは、サポートなしでこの研究に参加する準備ができており、研究が進行し、プロトコルが普及するにつれて、さらにHCA施設がセンターオブエクセレンス指定のためにサインアップすることが予想されます. これにより、このプロジェクトの成功がさらに確実になります。 HCA には、システム内の任意の病院がセント マークス サイトからの IRB 承認を受け入れることを可能にする同意書プログラムがあり、時間と費用のかかる官僚主義を回避できます。 これにより、研究への参加を希望する個々の医師や開業医のグループが主要な RCT で積極的な役割を果たすことができます。 潜在的な主任研究者は、自分で使用するために研究ウェブサイトからプロトコルと同意書のテンプレートをダウンロードできます。 すべての同意書とプロトコルの変更は、ベルフォート博士によって精査され、これらがその施設の特定のニーズを満たすための表面的なものにすぎないことが保証されます. プロトコルまたは同意書への実質的な変更は許可されません。

時刻表:

5 年は、研究を成功裏に完了するための現実的な時間です。

統計分析：

臨床試験の中間分析に最も広く使用されている手順の 1 つは、Lan と DeMets の支出関数アプローチです。 この方法では、時間の関数を使用して、試行中に第 1 種過誤確率の合計が費やされる率を指定し、この量が望ましいアルファ レベルを超えないようにします。 この調査では、オブライエンとフレミングの境界に対応する支出関数が使用されます。 この方法では、タイプ I エラーが費やされる率は、中間分析の時点で利用可能な全情報 (すなわち、情報時間) の一部の関数です。 情報提供時間は、使用する統計テストの種類によって決まります。 発作率の分析では、情報時間は無作為化された全患者の割合です。 以下の表は、調査を早期に終了することを検討し、最終的な分析で alpha=0.05 で統計的有意性を示すために必要な各時点での Z スコアを示しています。 レベル：

Lan-DeMets 手順は、連続分析の総数とタイミングを事前に指定する必要がないという点で柔軟です。 また、等間隔に見える必要はありません。 ただし、一部の臨床試験では、驚くべき展開により、余分な「外観」やデータの継続的な監視が行われる場合があります。 Lan-DeMets 手順は、タイプ I エラー レベルにほとんど影響を与えずに、データの時折の監視から継続的な監視に切り替えることができるという点で柔軟です。

データモニタリング委員会：

研究の進捗状況を確認するために、独立したデータ監視委員会が設立されました。 データ監視委員会は定期的に会合を開き、治験結果をレビューし、患者の安全を監視し、研究の進捗状況を監視します。 データ監視委員会は、患者の約 25%、50%、および 75% が登録され、出産されたときに会合します。 ただし、この委員会は、会議の頻度を増やすか減らすかを決定する責任があります。 データ監視委員会は研究グループから完全に独立しており、研究チームのメンバーや利益相反のある個人は含まれません。