Лабеталол в сравнении с сульфатом магния (MgSO4) для профилактики эклампсии. (LAMPET)

Дизайн и методы исследования:

Исследование будет многоцентровым рандомизированным контролируемым клиническим испытанием, в котором будет сравниваться противосудорожный эффект парентерального и/или перорального лабеталола (n = 4000) и парентерального (внутривенного или внутримышечного) сульфата магния (n = 4000) при преэклампсии легкой или тяжелой степени. которые считаются подверженными достаточному риску, чтобы оправдать профилактику судорог сульфатом магния. Это учитывает 2% потерянных для последующего наблюдения показателей. Пациентам, получающим лабеталол, будет либо вводиться нагрузочная доза 20 мг внутривенно, а затем перорально по 200 мг каждые 6 часов с момента включения в исследование до 24 часов после родов, либо они будут получать только пероральную дозу 200 мг каждые 6 часов с включение. Решение о необходимости внутривенной дозы принимает лечащий врач. Только пациенты, которые считаются подверженными достаточному риску, чтобы оправдать немедленную антигипертензивную терапию, получат начальную дозу внутривенно. Пациенты, рандомизированные в группу сульфата магния, будут получать сульфат магния внутривенно в виде нагрузочной дозы 4 или 6 грамм в течение 20 минут с последующей непрерывной инфузией 1 или 2 г/ч до 24 часов после родов. Точный используемый протокол MgSO4 будет определяться протоколом, используемым в каждом учреждении. Ранее в исследовании нимодипина (как и в других исследованиях MAGPIE) мы показали, что нет разницы в частоте приступов между протоколами 1 г/ч и 2 г/ч. Пациентов, принимающих лабеталол, страдающих судорогами, будут лечить сульфатом магния. Пациенты, получающие сульфат магния, продолжат получать сульфат магния. Всех пациентов с судорогами будут лечить в соответствии со стандартным протоколом отделения для лечения эклампсии.

Основной показатель результата:

Возникновение эклампсии после включения в исследование.

Вторичные показатели результатов

1. Материнский:

   • Изменение артериального давления, пульсового давления и частоты сердечных сокращений
   • Потребность в дополнительных антигипертензивных препаратах (определяется необходимостью контроля АД > 160 мм рт.ст. систолического и/или 110 мм рт.ст.)
   • Субъективная оценка побочных эффектов пациентом
   • Объективная оценка впервые возникших осложнений и/или побочных эффектов лечащими врачами
   • Параметры труда и доставки в том числе; интервал от индукции до родов, скорость раскрытия шейки матки, дозы окситоцина, продолжительность родов, путь родов, кровопотеря при родах и течение послеродового периода
   • Тип применяемой анестезии (нет, местная инфильтрация только при родах, эпидуральная при родах, эпидуральная при родах, спинальная при родах, комбинированная/спинальная эпидуральная при родах и родоразрешении, общая анестезия при родах).

2. Фетальный и неонатальный:

   • Возникновение недавно диагностированного дистресса плода во время родов, требующего экстренного родоразрешения
   • Пуповинные газы при родах (при наличии в учреждении);
   • Оценка по шкале Апгар
   • Неонатальный исход, определяемый госпитализацией в отделение интенсивной терапии, выживаемостью в больнице до выписки, продолжительностью пребывания в больнице, количеством дней в отделении интенсивной терапии, потребностью в переливании крови, потребностью в вазопрессорных препаратах, потребностью в искусственной вентиляции легких, неонатальными сердечными аритмиями, неонатальной сердечной недостаточностью, некротизирующим энтероколитом, внезапным смерти, неонатальный сепсис, неонатальная гипогликемия, и будет другой блок для записи любых других выявленных осложнений, не упомянутых.

Институциональная проверка и процедуры информированного согласия:

Протокол этого исследования будет одобрен Институциональным наблюдательным советом каждого участвующего учреждения, и копии одобрения будут храниться у главного исследователя до отпуска препарата. Все пациенты дадут письменное информированное согласие, и им будет описан протокол на их родном языке, если они не понимают английский язык.

Процедуры исследования

Информированное согласие:

Окончательный протокол сначала будет одобрен соответствующими IRB американских и зарубежных организаций, а также координационным центром данных. Все женщины должны участвовать в диалоге информированного согласия и должны дать свое письменное информированное согласие до регистрации и участия в исследовании.

Подходящие пациенты, которые соответствуют необходимым критериям для включения в исследование, но не желают участвовать в исследовании или их лечащий врач не желает, чтобы они участвовали, будут зарегистрированы. Это позволит нам определить процент пациентов, которые соответствуют критериям, но не зарегистрированы.

Регистрация:

После того, как роды запланированы и критерии включения соблюдены, к пациентке обращается и консультируется исследователь или со-исследователь (который может быть лечащим врачом пациентки) и берется информированное письменное согласие, или она будет проинформирована исследования, и медсестра дает документ о согласии на чтение, а затем по телефону дает согласие исследователю в этом центре. Затем медсестра документирует в форме согласия, что пациент получил согласие врача. Если пациент получил согласие по телефону, исследователь на месте позже подпишет документ о согласии.

Участие в этом исследовании никоим образом не повлияет на акушерское ведение пациентки, и пациентка будет проинформирована о своем праве выйти из исследования в любое время без ущерба для стандарта ее лечения. Весь рутинный уход за пациентом и обычные наблюдения будут выполняться родильным персоналом.

Каждое учреждение в США будет иметь перекрестную ссылку на номер IND главного исследователя США (№ 63 966). Этот номер IND необходим только для грантового финансирования. FDA оценило это исследование и не считает, что ему требуется номер IND по клиническим причинам, поскольку лабеталол уже является одобренным антигипертензивным препаратом. Единственная причина, по которой был запрошен номер IND, заключалась в том, чтобы позволить нам удовлетворить требования различных федеральных финансовых агентств. Иностранным учреждениям не потребуется номер IND, но всем потребуется активное одобрение их Институционального наблюдательного совета.

Вмешательства в исследование

Вмешательства:

Пациенты будут распределены в одну из двух групп лечения с последовательностью рандомизации, подготовленной и поддерживаемой централизованно базой данных. Будет использоваться метод случайной перестановки блоков рандомизации, поскольку он гарантирует, что ни в какой момент времени во время рандомизации дисбаланс не будет большим, а в определенные моменты количество пациентов в каждой группе будет равным. Поскольку исследование не слепое, будут использоваться случайные размеры блоков. Рандомизация будет стратифицирована по клиническому центру, паритету и возрасту, чтобы обеспечить баланс между двумя группами лечения в отношении ожидаемых различий в популяции пациентов и возможных различий в ведении пациентов.

Достаточные запасы исследуемых препаратов хранятся в родильных отделениях исследовательских центрах, чтобы исключить неоправданную задержку в начале терапии. Это снизит вероятность возникновения приступа после рандомизации, но до введения препарата. Поскольку в этом исследовании будет анализ намерения лечить, такие пациенты по-прежнему будут включены в анализ в группе, к которой они были отнесены.

Исследуемые препараты будут храниться в надлежащим образом защищенных помещениях родильных отделений каждого учреждения. Эта система позволит наиболее эффективно вводить лекарство после рандомизации и ограничит процент отсева из-за судорог до получения предполагаемого лекарства. В этом анализе намерения лечить каждого пациента будут анализировать в группе, к которой он был первоначально отнесен, независимо от того, получала она лекарство или нет.

Все данные о пациентах будут записаны в интерактивную компьютерную базу данных в Интернете. URL-адрес: www.labetalol.org. База данных разработана MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm). которые имеют большой опыт в разработке, поддержке и управлении крупными многоцентровыми интернет-исследованиями для национальных и международных организаций (ВОЗ, правительство Швеции). База данных соответствует всем протоколам безопасности HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 и NIH. В каждом исследовательском центре будет компьютер, доступный исследовательской группе для этого исследования. База данных настроена таким образом, чтобы обеспечить ввод правильных и полных данных. Программа определяет право на участие и разрешает зачисление только после того, как будут удовлетворены конкретные критерии включения и исключения. При наличии права пациенту будет предложена форма согласия. После того, как она подпишет форму согласия, она будет официально зарегистрирована в соответствии с подсказками на экране. Затем компьютер рандомизирует ее в группу лечения. Будут подсказки, которые помогут исследовательской группе пройти через листы сбора данных. Встроены напоминания, гарантирующие ввод основных демографических данных и данных о первичных результатах. Кроме того, некоторые поля не позволяют вводить данные, если другие важные поля не заполнены или введены неверные данные. Программа запросит любые невозможные числа, которые могут быть введены по ошибке. Мы надеемся, что это уменьшит количество ошибок при транскрипции данных и обеспечит соблюдение протокола. Таблицы данных о нежелательных явлениях будут отображаться автоматически, и их потребуется заполнить перед продолжением исследования после того, как будут отмечены какие-либо события, о которых следует сообщать. Эти и все другие данные всегда будут доступны в DSMB (Совет по безопасности и мониторингу данных) для анализа, как указано в другом месте этого предложения.

Каждый PI будет нести ответственность за обеспечение целостности данных со своего сайта. Перед тем, как данные будут сохранены в основной базе данных, каждый PI сайта должен будет выйти из системы. Кроме того, координатор исследования и PI исследования будут нести ответственность за регулярную проверку всех данных на предмет проблем с качеством и достоверностью. Главный исследователь больницы Святого Марка в Солт-Лейк-Сити, штат Юта, будет контролировать точность и качество данных в основной базе данных. Все исследователи будут в курсе любых/всех отчетов о нежелательных явлениях и промежуточных анализов.

Пациенты, рандомизированные в группу лабеталола, будут получать перорально две таблетки по 100 мг. Таблетки лабеталола (200 мг) будут повторяться каждые 6 часов, если только у пациента нет гипотензии (систолическое АД < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое 60 мм рт. ст.). Таблетки следует проглатывать, запивая не более 10 мл воды. Тем пациентам, у которых клиническая бригада желает более быстрого внутривенного введения дозы, однократно 20 мг лабеталола будет введено перед пероральным приемом дозы. Терапия лабеталолом будет продолжена в течение 24 часов после родов.

Если артериальное давление не контролируется (снижение АД до < 160 систолического и < 110 мм рт. ст. диастолического) в течение 40 минут после начала терапии лабеталолом, пациент получит внутривенную дозу 20 мг лабеталола, которую можно постепенно увеличивать до максимум 80 мг (20 мг, 40 мг, 80 мг) каждые 20 минут по мере необходимости для контроля артериального давления, пока не будет введена кумулятивная максимальная доза 240 мг. Чрезвычайно важно, чтобы артериальное давление контролировалось, как указано в этом протоколе, и любое отклонение от этих инструкций будет считаться нарушением протокола.

Даже если для контроля артериального давления требуется повторный прием лабеталола, пациентка будет продолжать получать 200 мг лабеталола перорально каждые 6 часов, если только у нее не разовьется брадикардия или гипотензия (что определяется систолическим артериальным давлением < 90 мм рт. ст. и/или диастолическим < 60 мм рт. ст.). Если артериальное давление не контролируется с помощью лабеталола, пациентка будет контролировать свое кровяное давление бригадой родовспоможения с использованием любого другого агента, который они выберут. В тех учреждениях, где внутривенное введение лабеталола невозможно, пациенту вводят внутривенно дозу 5 мг гидралазин, которую можно повторять каждые 20 минут по мере необходимости для контроля артериального давления.

Пациенты, рандомизированные в группу исследования, получающую сульфат магния, получат внутривенную нагрузочную дозу 4-6 грамм в соответствии с протоколом учреждения в течение не менее 20 минут, после чего будет следовать непрерывная инфузия 1-2 грамма в час. Уровни сульфата магния будут регистрироваться в соответствии с обычным протоколом участвующей больницы только в тех больницах, где используется этот протокол. Уровни сульфата магния не являются обязательными, если существует активный протокол для определения наличия или отсутствия токсичности сульфата магния. Терапия сульфатом магния будет прекращена через 24 часа после родов. Если артериальное давление не контролируется (снижение АД ниже 160 мм рт. ст. систолического и 110 мм рт. ст. диастолического) в течение 40 минут после начала терапии сульфатом магния, пациенту вводят внутривенно дозу 5 мг гидралазин, которую можно повторять каждые 20 минут. необходимо контролировать артериальное давление. Если пациенту по-прежнему требуется дальнейший контроль АД, ей следует назначить для контроля АД что-либо, КРОМЕ лабеталола, т. е. нифедипин, гидралазин и т. д. Постоянные показатели артериального давления выше 160 систолического и/или 110 диастолического являются нарушением протокола.

После рандомизации пациенты будут вестись в соответствии со стандартным протоколом родов при преэклампсии в этом учреждении. Единственным ограничением будет то, что никакие другие противосудорожные препараты (кроме исследуемых агентов) не будут назначаться, пока пациент не будет исключен из исследования. Использование препаратов, не связанных с приступами, будет зарегистрировано в истории болезни. Включение пациенток в исследование не повлияет, кроме как на выбор противосудорожного препарата, на акушерское ведение пациентки. Будут использоваться рутинные ежечасные показатели жизненно важных функций и мониторинг частоты сердечных сокращений плода. Для всех пациентов, участвующих в исследовании, будет использоваться стандартная форма истории болезни.

Пациенты, у которых возник припадок до приема исследуемого препарата, но после того, как они были рандомизированы для участия в исследовании, будут отстранены от активного участия в исследовании и будут лечиться в соответствии с обычной практикой в ​​этом учреждении. Те пациенты, которые были рандомизированы для приема лабеталола и у которых развились судорожные припадки, будут начаты с сульфата магния в соответствии с установленным протоколом. Пациенты из группы сульфата магния, у которых наблюдаются судороги, будут продолжать принимать сульфат магния в соответствии с установленным протоколом. Поскольку все вышеупомянутые пациенты будут рандомизированы, они будут включены в анализ намерения лечить. Данные об исходах будут получены для всех рандомизированных пациентов, независимо от того, получают ли они исследуемый препарат или должны прекратить прием исследуемого препарата.

Сбор и хранение данных:

Все данные о пациентах будут записаны в интерактивную компьютерную базу данных в Интернете. URL-адрес: www.labetalol.org, и для целей этой заявки на грант рецензенты могут получить доступ к программе тестирования/обучения, используя URL-адрес http://www.medscinet.com/labetaloltest/, имя для входа: training и пароль: обучение позволит рецензентам ознакомиться с учебным веб-сайтом. База данных разработана MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm). которые имеют большой опыт в разработке, поддержке и управлении крупными многоцентровыми интернет-исследованиями для национальных и международных организаций (ВОЗ, правительство Швеции). База данных соответствует всем протоколам безопасности HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 и NIH. В каждом исследовательском центре будет компьютер, доступный исследовательской группе для этого исследования. База данных настроена таким образом, чтобы обеспечить ввод правильных и полных данных. Программа определяет право на участие и разрешает зачисление только после того, как будут удовлетворены конкретные критерии включения и исключения. При наличии права пациенту будет предложена форма согласия. После того, как она подпишет форму согласия, она будет официально зарегистрирована в соответствии с подсказками на экране. Затем компьютер рандомизирует ее в группу лечения. Будут подсказки, которые помогут исследовательской группе пройти через листы сбора данных. Встроены напоминания, гарантирующие ввод основных демографических данных и данных о первичных результатах. Кроме того, некоторые поля не позволяют вводить данные, если другие важные поля не заполнены или введены неверные данные. Программа запросит любые невозможные числа, которые могут быть введены по ошибке. Мы надеемся, что это уменьшит количество ошибок при транскрипции данных и обеспечит соблюдение протокола. Таблицы данных о нежелательных явлениях будут отображаться автоматически, и их потребуется заполнить перед продолжением исследования после того, как будут отмечены какие-либо события, о которых следует сообщать. Эти и все другие данные всегда будут доступны DSMB для анализа, как указано в другом месте этого предложения. Каждый PI будет нести ответственность за обеспечение целостности данных со своего сайта. Перед тем, как данные будут сохранены в основной базе данных, каждый PI сайта должен будет выйти из системы. Кроме того, координатор исследования и PI исследования будут нести ответственность за регулярную проверку всех данных на предмет проблем с качеством и достоверностью. Главный исследователь больницы Святого Марка в Солт-Лейк-Сити, штат Юта, будет контролировать точность и качество данных в основной базе данных. Все исследователи будут в курсе любых/всех отчетов о нежелательных явлениях и промежуточных анализов. Главный исследователь исследования, д-р Майкл А. Белфорт, доктор медицинских наук, или назначенный со-исследователь исследования будет поддерживать связь с каждым из учреждений на регулярной основе в течение 5 лет исследования для мониторинга испытания. Координатор испытаний обеспечит обучение всего персонала работе с системой. Она будет ежедневно следить за зачислением и будет нести ответственность за то, чтобы все данные своевременно передавались в центральную базу данных и чтобы сохранялась целостность данных.

Расписание занятий

Набор пациентов:

Одним из основных камней преткновения в любом исследовании патофизиологии эклампсии является регистрация достаточного количества пациентов для достижения статистической значимости. Ни один центр не в состоянии завершить исследование масштабов и характера предлагаемого в разумные сроки. По этой причине важно, чтобы многоцентровые сети, такие как созданная нами, использовались на полную мощность и должным образом поддерживались, чтобы это могло произойти. Все учреждения-участники нашей сети принимают более 1500 пациентов в год. Мы показали на объектах в Сент-Марксе и Университете Юты, что регистрация 2 пациентов в неделю легко достижима при присутствии на месте и поддержке. Мы попросили каждую клинику регистрировать как минимум 2 пациенток в неделю, и мы ожидаем большего от более крупных клиник (женская больница Техаса — 8000 родов в год, больницы Медицинского центра Университета Миннесоты — 10 000 пациенток в год, учреждения HCA штата Юта — 8000 родов в год). год). Учитывая регистрацию 2 пациентов в неделю из 20 центров, мы ожидаем ежегодного набора не менее 2000 пациентов и что это исследование может быть реально проведено в течение 5 лет. Кроме того, мы ожидаем, что по мере того, как исследование LAMPET набирает обороты и информация распространяется в сети родовспомогательных учреждений HCA, к исследованию присоединится больше сайтов. В рамках Инициативы перинатальной безопасности HCA существует активная программа, которая вознаграждает учреждения за программы качества. HCA внедрила систему оценок в своих акушерских больницах, получивших наивысший статус «Центр передового опыта». Этот статус в организации HCA дает значительные преимущества объекту и поэтому пользуется большим спросом. Одним из компонентов для достижения статуса Центра передового опыта является активная программа акушерских исследований, и мы ожидаем, что исследование LAMPET будет организовано и будет продолжаться, оно будет представлять собой привлекательный вариант для центров, желающих достичь цели Центра передового опыта. Как указывалось выше, уже существует ряд крупных учреждений HCA, которые выделили для этого проекта 0,5 ЭПЗ медсестер и были включены в заявку на получение гранта. Есть больше учреждений, которые пообещали поддержку и обязались поддерживать уход, но не имеют права на получение грантового финансирования из-за их меньшего размера и более низкого потенциала для регистрации требуемых 2 пациентов в неделю. Несмотря на то, что им ничего не будут платить, их генеральный директор взял на себя обязательство до 0,5 FTE медсестер, чтобы помочь этим небольшим учреждениям участвовать. Мы ожидаем, что все больше и больше небольших больниц также присоединятся к исследованию, поскольку мы распространяем проект по всей компании на собраниях подразделений и национальных конференциях. Эти конкретные сайты готовы участвовать в этом исследовании без какой-либо поддержки, и мы ожидаем, что по мере продвижения исследования и распространения протокола дополнительные учреждения HCA будут регистрироваться просто для назначения Центром передового опыта. Это еще больше обеспечит успех этого проекта. У HCA есть программа письма-соглашения, которая позволяет любой больнице в системе принимать одобрение IRB с сайта St. Marks и, таким образом, обходить трудоемкую и дорогостоящую бюрократию. Это позволит отдельным врачам и группам практикующих врачей, которые хотят участвовать в исследованиях, играть активную роль в крупном РКИ. Потенциальные главные исследователи смогут загрузить протокол и шаблон согласия с веб-сайта исследования для собственного использования. Все изменения формы согласия и протокола, которые могут быть внесены, будут проверены доктором Белфортом, чтобы гарантировать, что они являются только косметическими для удовлетворения конкретных потребностей этого учреждения. Внесение существенных изменений в протокол или форму согласия не допускается.

Расписание уроков:

5 лет будет реальным сроком для успешного завершения обучения.

Статистический анализ:

Одной из наиболее широко используемых процедур для промежуточного анализа клинического исследования является метод функции расходов Лана и ДеМетса. В этом методе используется функция времени для указания скорости, с которой общая вероятность ошибки типа I должна расходоваться во время испытания, чтобы это количество не превышало желаемый альфа-уровень. Для этого исследования будет использоваться расходная функция, соответствующая границе О'Брайена и Флеминга. При использовании этого метода скорость, с которой тратится ошибка первого рода, является функцией доли общей информации, доступной во время промежуточного анализа (т. е. времени получения информации). Информационное время определяется типом используемого статистического теста. Для анализа частоты припадков время получения информации представляет собой долю от общего числа рандомизированных пациентов. В таблице ниже представлена ​​оценка Z в каждый момент времени, необходимый для рассмотрения вопроса о досрочном прекращении исследования и для окончательного анализа, чтобы показать статистическую значимость при альфа = 0,05. уровень:

Процедура Lan-DeMets является гибкой в ​​том смысле, что общее количество и сроки последовательных анализов не нужно указывать заранее. Кроме того, нет требования, чтобы взгляды были расположены на одинаковом расстоянии друг от друга. Однако в некоторых клинических испытаниях неожиданное развитие событий может привести к дополнительным «взглядам» или даже к постоянному мониторингу данных. Процедура Lan-DeMets является гибкой в ​​том смысле, что она может переключаться со случайного на непрерывный мониторинг данных с незначительным влиянием на уровень ошибки типа I.

Комитет по мониторингу данных:

Для проверки хода исследования был создан независимый комитет по мониторингу данных. Комитет по мониторингу данных будет периодически собираться для рассмотрения результатов испытаний, контроля за безопасностью пациентов и ходом исследования. Комитет по мониторингу данных соберется, когда будут зарегистрированы и доставлены примерно 25%, 50% и 75% пациентов. Однако этот комитет будет нести ответственность за принятие решения о необходимости более или менее частых совещаний. Комитет по мониторингу данных будет полностью независимым от исследовательской группы и не будет включать ни одного члена исследовательской группы или любого лица с конфликтом интересов.