Labetalol Versus Sulfato de Magnésio (MgSO4) para a Prevenção da Eclâmpsia (LAMPET)

Projeto de Pesquisa e Métodos:

O estudo será um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, controlado, comparando o efeito anticonvulsivante de labetalol parenteral e/ou oral (n = 4.000) versus sulfato de magnésio parenteral (intravenoso ou intramuscular) (n = 4.000) com pré-eclâmpsia leve ou grave que são considerados em risco suficiente para justificar a profilaxia de convulsões com sulfato de magnésio. Isso permite uma perda de 2% na taxa de acompanhamento. Os pacientes que receberam labetalol receberão uma dose de ataque intravenoso de 20 mg IV, seguida de uma dose oral de 200 mg a cada 6 horas desde o momento da inclusão no estudo até 24 horas após o parto, ou receberão apenas a dose oral de 200 mg a cada 6 horas de inclusão. A necessidade ou não de uma dose IV será decidida pelo médico responsável. Apenas os pacientes com risco suficiente para justificar a terapia anti-hipertensiva imediata receberão a dose IV inicial. As pacientes randomizadas para o grupo de sulfato de magnésio receberão sulfato de magnésio intravenoso como uma dose de ataque de 4 ou 6 gramas durante 20 minutos, seguida por uma infusão contínua de 1 ou 2 g/h até 24 horas após o parto. O protocolo exato de MgSO4 usado será determinado pelo protocolo em uso em cada instituição. Nós mostramos anteriormente no estudo Nimodipine (assim como outros com o estudo MAGPIE) que não há diferença na taxa de convulsão entre os protocolos de 1g/hr e 2g/hr. Os pacientes no braço de labetalol do estudo que apresentarem convulsões serão tratados com sulfato de magnésio. Os pacientes no braço de sulfato de magnésio continuarão a receber sulfato de magnésio. Todas as pacientes que apresentarem convulsão serão tratadas de acordo com o protocolo padrão da unidade para tratamento de eclâmpsia.

Medida de resultado principal:

Ocorrência de convulsão(ões) eclâmptica(s) após a inclusão no estudo.

Medidas de resultados secundários

1. Materno:

   • Alterações na pressão arterial, pressão de pulso e frequência cardíaca
   • Necessidade de medicação anti-hipertensiva adicional (definida pela necessidade de controlar a PA > 160 mmHg sistólica e/ou 110 mmHg)
   • Avaliação subjetiva dos efeitos colaterais pelo paciente
   • Avaliação objetiva de novas complicações e/ou efeitos colaterais pelos médicos assistentes
   • Parâmetros de trabalho e entrega, incluindo; intervalo de indução ao parto, taxa de dilatação cervical, dosagens de ocitocina, duração do trabalho de parto, via de parto, perda de sangue no parto e curso pós-parto
   • Tipo de anestesia administrada (nenhuma, infiltração local somente para parto, peridural para trabalho de parto, peridural para parto, raquianestesia para parto, peridural combinada/raquidiana para trabalho de parto e parto, anestesia geral para parto).

2. Fetal e Neonatal:

   • Ocorrência de sofrimento fetal recém-diagnosticado durante o trabalho de parto necessitando de parto de emergência
   • Gases do cordão umbilical no parto (se disponível na instituição);
   • Índices de Apgar
   • Desfecho neonatal definido por internação na UTIN, sobrevida hospitalar até a alta, duração da sobrevida hospitalar, dias na UTIN, necessidade de transfusão de sangue, necessidade de agentes pressores, necessidade de ventilação mecânica, arritmias cardíacas neonatais, insuficiência cardíaca neonatal, enterocolite necrosante, lactente súbito óbito, sepse neonatal, hipoglicemia neonatal, e haverá outro bloco para registro de quaisquer outras complicações identificadas não mencionadas.

Revisão Institucional e Procedimentos de Consentimento Informado:

O protocolo para este estudo será aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional de cada instituição participante e cópias da aprovação serão arquivadas com o investigador principal antes da dispensação do medicamento. Todos os pacientes darão consentimento informado por escrito e terão o protocolo descrito a eles em seu idioma nativo, caso não entendam inglês.

Procedimentos de estudo

Consentimento Informado:

O protocolo final será primeiro aprovado pelos IRBs apropriados dos EUA e instituições estrangeiras, bem como pelo centro de coordenação de dados. Todas as mulheres devem participar de um diálogo de consentimento informado e devem dar seu consentimento informado por escrito antes da inscrição e participação no estudo.

Os pacientes elegíveis que atendem aos critérios exigidos para serem incluídos no estudo, mas não desejam participar do estudo ou seu médico principal não deseja que eles participem, serão registrados. Isso nos permitirá determinar a porcentagem de pacientes elegíveis, mas não inscritos.

Inscrição:

Assim que o parto for planejado e os critérios de inclusão forem satisfeitos, a paciente será abordada e aconselhada por um investigador ou co-investigador (que pode ser o médico de cuidados primários da paciente) e será obtido o consentimento informado por escrito, ou ela será informada do estudo e recebeu um documento de consentimento da enfermeira para ler e, em seguida, consentiu por telefone por um investigador naquele local. A enfermeira então documentará no formulário de consentimento que o paciente foi consentido pelo médico. Se o paciente for consentido por telefone, um investigador do centro assinará o documento de consentimento em um momento posterior.

A entrada neste estudo não influenciará de forma alguma o manejo obstétrico da paciente, e a paciente será informada de sua liberdade de desistir a qualquer momento sem comprometer o padrão de seu tratamento. Todos os cuidados rotineiros do paciente e observações de rotina serão realizados pela equipe de trabalho de parto e parto.

Cada instituição nos EUA terá uma referência cruzada com o número IND do Pesquisador Principal dos EUA (nº 63.966). Este número IND só é necessário para financiamento de subvenções. A FDA avaliou este estudo e não acredita que seja necessário um número IND por razões clínicas, uma vez que o labetalol já é um medicamento anti-hipertensivo aprovado. O único motivo pelo qual um número IND foi solicitado foi para nos permitir atender aos requisitos de várias agências federais de financiamento. As instituições estrangeiras não exigirão um número IND, mas todas exigirão uma aprovação ativa de seu Conselho de Revisão Institucional.

Intervenções do Estudo

Intervenções:

Os pacientes serão designados para um dos dois grupos de tratamento com uma sequência de randomização preparada e mantida centralmente pelo banco de dados. O método de randomização de blocos permutados aleatórios será usado porque garante que em nenhum momento durante a randomização o desequilíbrio será grande e em certos pontos o número de pacientes em cada grupo será igual. Como o estudo não é cego, serão usados ​​tamanhos de blocos aleatórios. A randomização será estratificada por centro clínico, paridade e idade para garantir o equilíbrio entre os dois grupos de tratamento em relação às diferenças previstas na população de pacientes e possíveis diferenças no manejo do paciente.

Estoques suficientes dos medicamentos do estudo são mantidos nas áreas de trabalho de parto e parto dos locais do estudo para garantir que não haja atraso indevido no início da terapia. Isso reduzirá a chance de ocorrer uma convulsão após a randomização, mas antes da administração do medicamento. Como este estudo terá uma análise de intenção de tratar, esses pacientes ainda serão incluídos na análise no grupo ao qual foram designados.

Os medicamentos do estudo serão mantidos em áreas adequadamente seguras na sala de parto e parto de cada local. Este sistema permitirá a administração mais eficiente do medicamento após a randomização e limitará a taxa de desistência devido à convulsão antes de obter o medicamento pretendido. Nesta análise de intenção de tratar, cada paciente será analisado no grupo ao qual foi originalmente designado, independentemente de ter recebido ou não o medicamento.

Todos os dados do paciente serão registrados em um banco de dados de computador interativo baseado na Internet. O URL é www.labetalol.org. O banco de dados foi projetado pela MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) que têm uma vasta experiência na concepção, manutenção e gestão de grandes estudos multicêntricos baseados na Internet para organizações nacionais e internacionais (OMS, Governo da Suécia). O banco de dados atende a todos os protocolos de segurança HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Parte 11 e NIH. Cada local de estudo terá um computador disponível para a equipe de pesquisa para este estudo. O banco de dados é configurado para garantir que os dados corretos e completos sejam inseridos. O programa determina a elegibilidade e só permitirá a inscrição quando os critérios específicos de inclusão e exclusão forem satisfeitos. Se elegível, um formulário de consentimento será oferecido ao paciente. Depois de assinar o formulário de consentimento, ela será formalmente inscrita seguindo as instruções na tela. O computador irá randomizá-la para um grupo de tratamento. Haverá instruções que guiarão a equipe de pesquisa através das planilhas de coleta de dados. Existem lembretes integrados para garantir que os dados demográficos e de resultados primários essenciais sejam inseridos. Além disso, certos campos não permitirão a entrada de dados se outros campos essenciais não forem preenchidos ou tiverem dados incorretos. O programa consultará quaisquer números impossíveis que possam ter sido inseridos por engano. Esperamos que isso reduza os erros de transcrição de dados e garanta que o protocolo seja respeitado. Folhas de dados de eventos adversos serão exibidas automaticamente e exigirão preenchimento antes da continuação do estudo, uma vez que quaisquer eventos notificáveis ​​sejam observados. Esses e todos os outros dados estarão sempre disponíveis para o DSMB (Conselho de Segurança e Monitoramento de Dados) para análise, conforme descrito em outra parte desta proposta.

Cada PI será responsável por garantir a integridade dos dados de seu site. Antes de os dados serem armazenados no banco de dados principal, uma aprovação será exigida por cada PI do site. Além disso, o Coordenador do Estudo e o PI do Estudo serão responsáveis ​​por verificar regularmente todos os dados quanto a problemas de qualidade e confiabilidade. O banco de dados principal será monitorado quanto à precisão e qualidade dos dados pelo pesquisador principal no hospital St. Mark's em Salt Lake City, Utah. Todos os investigadores serão mantidos atualizados sobre todos os relatórios de eventos adversos e análises intermediárias.

Os pacientes randomizados para labetalol receberão dois comprimidos de 100 mg por via oral. Os comprimidos de labetalol (200 mg) serão repetidos a cada 6 horas, a menos que o paciente esteja hipotenso (PA < 90 mmHg sistólica e/ou 60 mmHg diastólica). Os comprimidos serão engolidos com um máximo de 10 cc de água. Nos pacientes em que a equipe clínica deseja uma dosagem intravenosa mais rápida, uma dose única de 20mg de labetalol será administrada antes da administração da dose oral. A terapia com labetalol será continuada por 24 horas após o parto.

Se a pressão arterial não for controlada (redução da PA para < 160 sistólica e < 110 mmHg diastólica) dentro de 40 minutos após o início da terapia com labetalol, o paciente receberá uma dose intravenosa de 20mg de labetalol, que pode ser aumentada em uma dose crescente para um máximo de 80 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) a cada 20 minutos, conforme necessário, para controlar a pressão arterial até que seja administrado um máximo cumulativo de 240 mg. É extremamente importante que a pressão arterial seja controlada conforme descrito neste protocolo e qualquer desvio dessas instruções será considerado uma violação do protocolo.

Mesmo se labetalol repetido for necessário para controle da pressão arterial, a paciente continuará a receber 200 mg de labetalol por via oral a cada 6 horas, a menos que ela tenha bradicardia ou hipotensão (conforme definido por pressão arterial < 90 mmHg sistólica e/ou < 60 mmHg diastólica). Se a pressão arterial não for controlada com labetalol, a paciente terá sua pressão arterial controlada pela equipe de parto usando qualquer outro agente de sua escolha. Nas instituições em que não há labetalol endovenoso, o paciente receberá uma dose endovenosa de 5mg de hidralazina, que pode ser repetida a cada 20 minutos, conforme necessário, para controle da pressão arterial.

Os pacientes randomizados para o braço de sulfato de magnésio do estudo receberão uma dose de ataque intravenosa de 4-6 gramas por protocolo da instituição durante pelo menos 20 minutos, e isso será seguido por uma infusão contínua de 1-2 gramas por hora. Os níveis de sulfato de magnésio serão registrados de acordo com o protocolo usual do hospital participante apenas nos hospitais onde este é o protocolo. Os níveis de sulfato de magnésio não são obrigatórios, desde que haja um protocolo ativo para determinar a presença ou ausência de toxicidade por sulfato de magnésio. A terapia com sulfato de magnésio será descontinuada 24 horas após o parto. Se a pressão arterial não for controlada (redução da PA para menos de 160 mmHg sistólica e 110 mmHg diastólica) dentro de 40 minutos após o início da terapia com sulfato de magnésio, o paciente receberá uma dose intravenosa de 5 mg de hidralazina, que pode ser repetida a cada 20 minutos conforme necessários para controlar a pressão arterial. Se a paciente ainda precisar de mais controle da PA, ela deve receber qualquer coisa EXCETO labetalol para controle da PA, ou seja, nifedipina, hidralazina, etc. Leituras persistentes de pressão arterial acima de 160 sistólica e/ou 110 diastólica são uma violação do protocolo.

Após a randomização, as pacientes serão tratadas de acordo com o protocolo padrão de parto e parto para pré-eclâmpsia naquela instituição. As únicas restrições serão que nenhum outro medicamento anticonvulsivante (além dos agentes do estudo) será administrado, a menos que o paciente seja removido do estudo. O uso de drogas não relacionadas a convulsões será registrado no relatório do caso. A inclusão de pacientes no estudo não influenciará, exceto na escolha do agente anticonvulsivante, o manejo obstétrico da paciente. Sinais vitais de rotina de hora em hora e monitoramento da frequência cardíaca fetal serão empregados. Um formulário de relato de caso padronizado será usado para todos os pacientes do estudo.

Os pacientes que tiverem uma convulsão antes de receber o medicamento do estudo, mas depois de serem randomizados para o estudo, serão retirados da participação ativa no estudo e tratados de acordo com a prática de rotina dessa instituição. Os pacientes randomizados para labetalol e que tiverem uma convulsão com o medicamento serão iniciados com sulfato de magnésio de acordo com o protocolo institucional. Os pacientes no braço de sulfato de magnésio do estudo que apresentarem convulsões continuarão com sulfato de magnésio de acordo com o protocolo institucional. Como todos os pacientes mencionados acima foram randomizados, eles serão incluídos na análise de intenção de tratamento. Os dados do resultado serão obtidos em todos os pacientes randomizados, independentemente de receberem o medicamento do estudo ou terem que interromper o medicamento do estudo.

Coleta e armazenamento de dados:

Todos os dados do paciente serão registrados em um banco de dados de computador interativo baseado na Internet. O URL é www.labetalol.org e, para os fins deste pedido de concessão, um programa de teste/treinamento pode ser acessado por revisores usando o URL http://www.medscinet.com/labetaloltest/ o nome de login: training e a senha: o treinamento permitirá que os revisores analisem o site de treinamento. O banco de dados foi projetado pela MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) que têm uma vasta experiência na concepção, manutenção e gestão de grandes estudos multicêntricos baseados na Internet para organizações nacionais e internacionais (OMS, Governo da Suécia). O banco de dados atende a todos os protocolos de segurança HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Parte 11 e NIH. Cada local de estudo terá um computador disponível para a equipe de pesquisa para este estudo. O banco de dados é configurado para garantir que os dados corretos e completos sejam inseridos. O programa determina a elegibilidade e só permitirá a inscrição quando os critérios específicos de inclusão e exclusão forem satisfeitos. Se elegível, um formulário de consentimento será oferecido ao paciente. Depois de assinar o formulário de consentimento, ela será formalmente inscrita seguindo as instruções na tela. O computador irá randomizá-la para um grupo de tratamento. Haverá instruções que guiarão a equipe de pesquisa através das planilhas de coleta de dados. Existem lembretes integrados para garantir que os dados demográficos e de resultados primários essenciais sejam inseridos. Além disso, certos campos não permitirão a entrada de dados se outros campos essenciais não forem preenchidos ou tiverem dados incorretos. O programa consultará quaisquer números impossíveis que possam ter sido inseridos por engano. Esperamos que isso reduza os erros de transcrição de dados e garanta que o protocolo seja respeitado. Folhas de dados de eventos adversos serão exibidas automaticamente e exigirão preenchimento antes da continuação do estudo, uma vez que quaisquer eventos notificáveis ​​sejam observados. Esses e todos os outros dados estarão sempre disponíveis ao DSMB para análise, conforme descrito em outra parte desta proposta. Cada PI será responsável por garantir a integridade dos dados de seu site. Antes de os dados serem armazenados no banco de dados principal, uma aprovação será exigida por cada PI do site. Além disso, o Coordenador do Estudo e o PI do Estudo serão responsáveis ​​por verificar regularmente todos os dados quanto a problemas de qualidade e confiabilidade. O banco de dados principal será monitorado quanto à precisão e qualidade dos dados pelo pesquisador principal no hospital St. Mark's em Salt Lake City, Utah. Todos os investigadores serão mantidos atualizados sobre todos os relatórios de eventos adversos e análises intermediárias. O investigador principal do estudo, Dr. Michael A. Belfort, MD, PhD ou um co-investigador designado, entrará em contato com cada uma das instituições regularmente durante os 5 anos do estudo para monitorar o estudo. O Coordenador do Teste garantirá que todo o pessoal seja treinado no sistema. Ela monitorará a inscrição diariamente e será responsável por garantir que todos os dados sejam transmitidos ao banco de dados central em tempo hábil e que a integridade dos dados seja mantida.

Horário de estudo

Recrutamento de pacientes:

Um dos principais obstáculos em qualquer pesquisa sobre a fisiopatologia da eclâmpsia é o recrutamento de pacientes suficientes para alcançar significância estatística. Nenhum centro sozinho é capaz de concluir um estudo do alcance e natureza do proposto em um prazo razoável. Por esta razão, é essencial que redes multicêntricas como a que estabelecemos sejam utilizadas em sua capacidade total e apoiadas adequadamente para permitir que isso aconteça. Todas as instituições participantes de nossa rede atendem mais de 1.500 pacientes por ano. Mostramos nos locais de St. Marks e da Universidade de Utah que a inscrição de 2 pacientes por semana é facilmente obtida com presença e incentivo no local. Pedimos a cada local para registrar um mínimo de 2 pacientes por semana e esperamos mais dos locais maiores (Texas Women's Hospital - 8.000 partos por ano, Hospitais do Centro Médico da Universidade de Minnesota 10.000 pacientes por ano, instalações do Utah HCA 8.000 partos por ano). Dada a inscrição de 2 pacientes por semana em 20 locais, prevemos a inscrição anual de pelo menos 2.000 pacientes e que este estudo possa ser realizado de forma realista em 5 anos. Além disso, esperamos que, à medida que o Estudo LAMPET ganhe impulso e as informações sejam disseminadas dentro da rede de instituições obstétricas do HCA, teremos mais locais participando do estudo. Existe um programa ativo dentro da Iniciativa de Segurança Perinatal do HCA que recompensa as instalações pelos Programas de Qualidade. HCA iniciou um sistema de classificação dentro de seus hospitais obstétricos que tem como seu status de "Centro de Excelência" acme. Este estatuto dentro da organização HCA confere vantagens significativas à instalação e é, como tal, uma designação muito procurada. Um dos componentes para alcançar o status de Centro de Excelência é um programa ativo de pesquisa obstétrica, e esperamos que o estudo LAMPET seja estabelecido e contínuo, representando uma opção atraente para centros que desejam obter a meta de Centro de Excelência. Conforme descrito acima, já existem várias das maiores instalações do HCA que comprometeram 0,5 FTE de enfermagem para este projeto e foram incluídas no pedido de subsídio. Existem mais instalações que prometeram apoio e apoio de enfermagem comprometidos, mas não são elegíveis para receber financiamento por causa de seu tamanho menor e menor potencial para inscrever os 2 pacientes necessários por semana. Apesar do fato de que eles não receberão nada, seus CEOs comprometeram até 0,5 enfermagem FTE para ajudar essas instalações menores a participar. Prevemos que cada vez mais hospitais menores também se juntarão ao estudo à medida que divulgamos o projeto por toda a empresa em reuniões divisionais e conferências nacionais. Esses locais específicos estão preparados para participar deste estudo sem qualquer suporte e prevemos que, à medida que o estudo avança e o protocolo é divulgado, outras instalações do HCA se inscreverão simplesmente para a designação de Centro de Excelência. Isso garantirá ainda mais o sucesso deste projeto. O HCA tem um programa de Carta de Acordo que permite a qualquer hospital dentro do sistema aceitar a aprovação do IRB do site de St. Marks e, assim, contornar a burocracia demorada e cara. Isso permitirá que médicos individuais e grupos de profissionais que desejam participar de pesquisas desempenhem um papel ativo em um RCT importante. Os potenciais investigadores principais poderão baixar o protocolo e um modelo de consentimento do site do estudo para seu próprio uso. Todas as alterações de formulário de consentimento e protocolo que possam ser feitas serão examinadas pelo Dr. Belfort para garantir que sejam apenas cosméticas para satisfazer as necessidades específicas dessa instituição. Nenhuma alteração substancial no protocolo ou formulário de consentimento será permitida.

Calendário:

5 anos será uma quantidade realista de tempo para concluir o estudo com sucesso.

Análise estatística:

Um dos procedimentos mais amplamente utilizados para a análise interina de um ensaio clínico é a abordagem da função de gasto de Lan e DeMets. Esse método usa uma função de tempo para especificar a taxa na qual a probabilidade total de erro Tipo I deve ser gasta durante a tentativa, de modo que essa quantidade não exceda o nível alfa desejado. Para este estudo, será utilizada a função gasto correspondente a uma fronteira de O'Brien e Fleming. Com este método, a taxa na qual o erro tipo I é gasto é uma função da fração da informação total disponível no momento da análise intermediária (ou seja, tempo de informação). O tempo de informação é determinado pelo tipo de teste estatístico empregado. Para a análise da taxa de convulsão, o tempo de informação é a proporção do total de pacientes randomizados. A tabela abaixo fornece a pontuação Z em cada ponto de tempo necessário para considerar o término precoce do estudo e para análise final para mostrar significância estatística no alfa = 0,05 nível:

O procedimento Lan-DeMets é flexível, pois o número total e o tempo das análises sequenciais não precisam ser especificados com antecedência. Além disso, não há exigência de que os looks sejam igualmente espaçados. Em alguns ensaios clínicos, no entanto, um desenvolvimento surpreendente pode levar a "aparências" extras ou mesmo ao monitoramento contínuo dos dados. O procedimento Lan-DeMets é flexível, pois pode mudar de monitoramento ocasional para contínuo dos dados com efeito insignificante no nível de erro Tipo I.

Comitê de Monitoramento de Dados:

Um comitê independente de monitoramento de dados foi estabelecido para revisar o progresso do estudo. O comitê de monitoramento de dados se reunirá periodicamente para revisar os resultados do estudo, monitorar a segurança do paciente e o progresso do estudo. O comitê de monitoramento de dados se reunirá quando aproximadamente 25%, 50% e 75% dos pacientes tiverem sido inscritos e entregues. No entanto, este comitê será responsável por decidir se reuniões mais ou menos frequentes são necessárias. O comitê de monitoramento de dados será completamente independente do grupo de estudo e não incluirá nenhum membro da equipe de pesquisa ou qualquer indivíduo com conflito de interesse.