Labetalolo contro solfato di magnesio (MgSO4) per la prevenzione dell'eclampsia (LAMPET)

Disegno e metodi della ricerca:

Lo studio sarà uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato che confronta l'effetto antiepilettico del labetalolo parenterale e/o orale (n = 4000) rispetto al solfato di magnesio parenterale (endovenoso o intramuscolare) (n = 4000) con preeclampsia lieve o grave che sono considerati a rischio sufficiente per giustificare la profilassi convulsiva con solfato di magnesio. Ciò consente un tasso di perdita del 2% al follow-up. I pazienti che ricevono labetalolo riceveranno una dose di carico endovenosa di 20 mg seguita da una dose orale di 200 mg ogni 6 ore dal momento dell'inclusione nello studio fino a 24 ore dopo il parto, oppure riceveranno solo la dose orale di 200 mg ogni 6 ore dal inclusione. La necessità o meno di una dose endovenosa sarà decisa dal medico responsabile. Solo i pazienti ritenuti a rischio sufficiente da giustificare una terapia antipertensiva immediata riceveranno la dose iniziale per via endovenosa. I pazienti randomizzati al gruppo solfato di magnesio riceveranno solfato di magnesio per via endovenosa come dose di carico di 4 o 6 grammi nell'arco di 20 minuti seguita da un'infusione continua di 1 o 2 g/h fino a 24 ore dopo il parto. L'esatto protocollo MgSO4 utilizzato sarà determinato dal protocollo in uso presso ciascuna istituzione. Abbiamo precedentemente dimostrato nello studio sulla nimodipina (così come altri con lo studio MAGPIE) che non vi è alcuna differenza nel tasso di crisi tra i protocolli 1 g/ora e 2 g/ora. I pazienti nel braccio labetalolo dello studio che avranno convulsioni saranno trattati con solfato di magnesio. I pazienti nel braccio solfato di magnesio continueranno a ricevere solfato di magnesio. Tutti i pazienti con convulsioni saranno gestiti secondo il protocollo standard dell'unità per il trattamento dell'eclampsia.

Principale misura del risultato:

Occorrenza di crisi eclamptici dopo l'arruolamento nello studio.

Misure di risultato secondarie

1. Materno:

   • Variazioni della pressione sanguigna, della pressione del polso e della frequenza cardiaca
   • Necessità di ulteriori farmaci antipertensivi (definita dalla necessità di controllare la pressione arteriosa > 160 mmHg sistolica e/o 110 mmHg)
   • Valutazione soggettiva degli effetti collaterali da parte del paziente
   • Valutazione obiettiva di complicanze di nuova insorgenza e/o effetti collaterali da parte dei medici curanti
   • Parametri del travaglio e del parto inclusi; intervallo di induzione al parto, tasso di dilatazione cervicale, dosaggi di ossitocina, durata del travaglio, percorso del parto, perdita di sangue al momento del parto e decorso postpartum
   • Tipo di anestesia somministrata (nessuna, infiltrazione locale solo per il parto, epidurale per il travaglio, epidurale per il parto, spinale per il parto, epidurale combinata/spinale per travaglio e parto, anestesia generale per il parto).

2. Fetale e Neonatale:

   • Occorrenza di sofferenza fetale di nuova diagnosi durante il travaglio che richiede un parto urgente
   • Gas del cordone ombelicale alla consegna (se disponibile in istituto);
   • Punteggi Apgar
   • Esito neonatale come definito da ricovero in terapia intensiva neonatale, sopravvivenza ospedaliera alla dimissione, durata della sopravvivenza ospedaliera, giorni in terapia intensiva neonatale, necessità di trasfusioni di sangue, necessità di agenti pressori, necessità di ventilazione meccanica, aritmie cardiache neonatali, insufficienza cardiaca neonatale, enterocolite necrotizzante, neonato improvviso morte, sepsi neonatale, ipoglicemia neonatale e ci sarà un altro blocco per la registrazione di eventuali altre complicanze identificate non menzionate.

Procedure di revisione istituzionale e consenso informato:

Il protocollo per questo studio sarà approvato dall'Institutional Review Board di ciascun istituto partecipante e copie dell'approvazione saranno depositate presso il ricercatore principale prima della somministrazione del farmaco. Tutti i pazienti daranno il consenso informato scritto e avranno il protocollo descritto loro nella loro lingua madre se non capiscono l'inglese.

Procedure di studio

Consenso informato:

Il protocollo finale sarà prima approvato dagli IRB competenti delle istituzioni statunitensi e straniere, nonché dal centro di coordinamento dei dati. Tutte le donne devono partecipare a un dialogo sul consenso informato e devono fornire il proprio consenso informato scritto prima dell'arruolamento e della partecipazione allo studio.

Saranno registrati i pazienti idonei che soddisfano i criteri richiesti per essere inseriti nello studio, ma non desiderano partecipare allo studio o il loro medico di base non desidera che partecipino. Questo ci consentirà di determinare la percentuale di pazienti idonei ma non arruolati.

Iscrizione:

Una volta pianificato il parto e soddisfatti i criteri di inclusione, la paziente verrà avvicinata e consigliata da un investigatore o co-investigatore (che potrebbe essere il medico di base del paziente) e verrà preso il consenso informato scritto, oppure verrà informata dello studio e dato un documento di consenso da parte dell'infermiere da leggere e poi acconsentito telefonicamente da un ricercatore in quel sito. L'infermiere documenterà quindi sul modulo di consenso che il medico ha acconsentito al paziente. Se il paziente ha acconsentito telefonicamente, un investigatore del sito firmerà il documento di consenso in un secondo momento.

L'ingresso in questo studio non influenzerà in alcun modo la gestione ostetrica della paziente e la paziente sarà informata della sua libertà di ritirarsi in qualsiasi momento senza compromettere lo standard del suo trattamento. Tutte le cure di routine del paziente e le osservazioni di routine saranno effettuate dal personale del travaglio e del parto.

Ogni istituzione negli Stati Uniti sarà incrociata con il numero IND del Principal Investigator statunitense (n. 63.966). Questo numero IND è necessario solo per il finanziamento della sovvenzione. La FDA ha valutato questo studio e non ritiene che sia necessario un numero IND per motivi clinici poiché il labetalolo è già un farmaco antipertensivo approvato. L'unico motivo per cui è stato richiesto un numero IND è stato quello di consentirci di soddisfare i requisiti di varie agenzie di finanziamento federali. Le istituzioni estere non richiederanno un numero IND ma richiederanno tutte un'approvazione attiva da parte del loro Institutional Review Board.

Interventi di studio

Interventi:

I pazienti verranno assegnati a uno dei due gruppi di trattamento con una sequenza di randomizzazione preparata e gestita centralmente dal database. Verrà utilizzato il metodo di randomizzazione del blocco permutato casuale perché garantisce che in nessun momento durante la randomizzazione lo squilibrio sarà elevato e in determinati punti il ​​numero di pazienti in ciascun gruppo sarà uguale. Poiché lo studio non è in cieco, verranno utilizzate dimensioni di blocco casuali. La randomizzazione sarà stratificata per centro clinico, parità ed età per assicurare l'equilibrio tra i due gruppi di trattamento rispetto alle differenze previste nella popolazione dei pazienti e alle possibili differenze nella gestione dei pazienti.

Scorte sufficienti dei farmaci in studio sono conservate nelle aree del travaglio e del parto dei siti dello studio per garantire che non vi siano indebiti ritardi nell'inizio della terapia. Ciò ridurrà la possibilità che si verifichi una crisi dopo la randomizzazione ma prima della somministrazione del farmaco. Poiché questo studio avrà un'analisi intent-to-treat, tali pazienti saranno comunque inclusi nell'analisi nel gruppo a cui sono stati assegnati.

I farmaci dello studio saranno conservati in aree adeguatamente sicure nella sala travaglio e parto di ciascun centro. Questo sistema consentirà la somministrazione più efficiente del farmaco dopo la randomizzazione e limiterà il tasso di abbandono a causa del sequestro prima di ottenere il farmaco previsto. In questa analisi intent-to-treat, ogni paziente verrà analizzato nel gruppo a cui è stato originariamente assegnato indipendentemente dal fatto che abbia ricevuto o meno il farmaco.

Tutti i dati del paziente saranno registrati in un database informatico interattivo basato su Internet. L'URL è www.labetalol.org. Il database è stato progettato da MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) che hanno una vasta esperienza nella progettazione, manutenzione e gestione di grandi studi multicentrici basati su Internet per organizzazioni nazionali e internazionali (OMS, governo della Svezia). Il database soddisfa tutti i protocolli di sicurezza HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 e NIH. Ogni sito di studio avrà un computer a disposizione del gruppo di ricerca per questo studio. Il database è impostato per garantire l'inserimento di dati corretti e completi. Il programma determina l'idoneità e consentirà l'iscrizione solo una volta soddisfatti i criteri di inclusione ed esclusione specifici. Se idoneo, al paziente verrà offerto un modulo di consenso. Una volta firmato il modulo di consenso, verrà formalmente iscritta seguendo le istruzioni sullo schermo. Il computer quindi la randomizzerà a un gruppo di trattamento. Ci saranno spunti che guideranno il gruppo di ricerca attraverso le schede di raccolta dati. Sono presenti promemoria integrati per garantire l'inserimento dei dati demografici essenziali e dei risultati primari. Inoltre, alcuni campi non consentiranno l'inserimento di dati se altri campi essenziali non sono completati o sono stati inseriti dati errati. Il programma interrogherà tutti i numeri impossibili che potrebbero essere stati inseriti per errore. Si spera che ciò ridurrà gli errori di trascrizione dei dati e assicurerà il rispetto del protocollo. Le schede tecniche degli eventi avversi verranno visualizzate automaticamente e dovranno essere completate prima della continuazione dello studio una volta annotati eventuali eventi segnalabili. Questi e tutti gli altri dati saranno sempre a disposizione del DSMB (Data Safety and Monitoring Board) per l'analisi, come indicato altrove in questa proposta.

Ogni PI sarà responsabile di garantire l'integrità dei dati dal proprio sito. Prima che i dati vengano archiviati nel database principale, ogni PI del sito richiederà l'approvazione. Inoltre, il coordinatore dello studio e il PI dello studio saranno responsabili del controllo regolare di tutti i dati per problemi di qualità e affidabilità. Il database principale sarà monitorato per l'accuratezza e la qualità dei dati dal Principal Investigator presso il sito del St. Mark's Hospital di Salt Lake City, Utah. Tutti i ricercatori saranno tenuti aggiornati su qualsiasi/tutti i rapporti sugli eventi avversi e le analisi intermedie.

I pazienti randomizzati a labetalolo riceveranno due compresse da 100 mg per via orale. Le compresse di labetalolo (200 mg) verranno ripetute ogni 6 ore, a meno che il paziente non sia ipoteso (pressione arteriosa < 90 mmHg sistolica e/o 60 mmHg diastolica). Le compresse vanno deglutite con un massimo di 10 cc di acqua. In quei pazienti in cui il team clinico desidera una somministrazione endovenosa più rapida, verrà somministrata una singola dose di 20 mg di labetalolo prima dell'assunzione della dose orale. La terapia con labetalolo verrà continuata per 24 ore dopo il parto.

Se la pressione arteriosa non è controllata (riduzione della PA a < 160 sistolica e < 110 mmHg diastolica) entro 40 minuti dall'inizio della terapia con labetalolo, il paziente riceverà una dose endovenosa di 20 mg di labetalolo, che può essere aumentata in una dose crescente fino a massimo di 80 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) ogni 20 minuti se necessario per controllare la pressione sanguigna fino a quando non è stato somministrato un massimo cumulativo di 240 mg. È estremamente importante che la pressione sanguigna sia controllata come indicato in questo protocollo e qualsiasi deviazione da queste istruzioni sarà considerata una violazione del protocollo.

Anche se è necessario ripetere il trattamento con labetalolo per il controllo della pressione arteriosa, la paziente continuerà a ricevere 200 mg di labetalolo per via orale ogni 6 ore a meno che non presenti bradicardia o ipotensione (come definita da una pressione arteriosa < 90 mmHg sistolica e/o < 60 mmHg diastolica). Se la pressione sanguigna non è controllata con labetalolo, la paziente avrà la sua pressione sanguigna controllata dal team di consegna utilizzando qualsiasi altro agente scelto. In quelle istituzioni in cui il labetalolo per via endovenosa non è disponibile, il paziente riceverà una dose endovenosa di 5 mg di idralazina, che può essere ripetuta ogni 20 minuti se necessario per controllare la pressione sanguigna.

I pazienti randomizzati al braccio solfato di magnesio dello studio riceveranno una dose di carico endovenosa di 4-6 grammi per protocollo dell'istituto per almeno 20 minuti, seguita da un'infusione continua di 1-2 grammi all'ora. I livelli di solfato di magnesio saranno registrati secondo il consueto protocollo dell'ospedale partecipante solo negli ospedali in cui questo è il protocollo. I livelli di solfato di magnesio non sono obbligatori fintanto che esiste un protocollo attivo per determinare la presenza o l'assenza di tossicità da solfato di magnesio. La terapia con solfato di magnesio verrà interrotta 24 ore dopo il parto. Se la pressione sanguigna non è controllata (riduzione della PA al di sotto di 160 mmHg sistolica e 110 mmHg diastolica) entro 40 minuti dall'inizio della terapia con solfato di magnesio, al paziente verrà somministrata una dose endovenosa di 5 mg di idralazina, che può essere ripetuta ogni 20 minuti come necessario per controllare la pressione sanguigna. Se la paziente necessita ancora di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, le deve essere somministrato qualsiasi cosa TRANNE il labetalolo per il controllo della pressione arteriosa, ad es. nifedipina, idralazina, ecc.

Dopo la randomizzazione, i pazienti saranno gestiti secondo il protocollo standard di travaglio e parto per la preeclampsia in tale istituto. Le uniche restrizioni saranno che non verranno somministrati altri farmaci antiepilettici (a parte gli agenti dello studio) a meno che il paziente non venga rimosso dallo studio. L'uso di droghe non correlate alle convulsioni sarà registrato nel rapporto del caso. L'arruolamento delle pazienti nello studio non influenzerà, se non nella scelta dell'antiepilettico, la gestione ostetrica della paziente. Saranno impiegati i segni vitali orari di routine e il monitoraggio della frequenza cardiaca fetale. Verrà utilizzato un modulo di segnalazione del caso standardizzato per tutti i pazienti dello studio.

I pazienti che manifestano un attacco epilettico prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio, ma dopo essere stati randomizzati allo studio, saranno rimossi dalla partecipazione attiva allo studio e trattati secondo la pratica di routine in tale istituto. Quei pazienti randomizzati a labetalolo e che hanno un attacco al farmaco verranno avviati con solfato di magnesio secondo il protocollo istituzionale. I pazienti nel braccio solfato di magnesio dello studio che hanno convulsioni continueranno con solfato di magnesio secondo il protocollo istituzionale. Poiché tutti i pazienti sopra menzionati saranno stati randomizzati, saranno inclusi nell'intento di trattare l'analisi. I dati sugli esiti saranno ottenuti su tutti i pazienti randomizzati, indipendentemente dal fatto che ricevano il farmaco in studio o debbano interrompere il farmaco in studio.

Raccolta e archiviazione dei dati:

Tutti i dati del paziente saranno registrati in un database informatico interattivo basato su Internet. L'URL è www.labetalol.org e ai fini di questa domanda di sovvenzione è possibile accedere a un programma di test/formazione da parte dei revisori utilizzando l'URL http://www.medscinet.com/labetaloltest/ il nome di accesso: training e la password: la formazione consentirà ai revisori di rivedere il sito web della formazione. Il database è stato progettato da MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) che hanno una vasta esperienza nella progettazione, manutenzione e gestione di grandi studi multicentrici basati su Internet per organizzazioni nazionali e internazionali (OMS, governo della Svezia). Il database soddisfa tutti i protocolli di sicurezza HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 e NIH. Ogni sito di studio avrà un computer a disposizione del gruppo di ricerca per questo studio. Il database è impostato per garantire l'inserimento di dati corretti e completi. Il programma determina l'idoneità e consentirà l'iscrizione solo una volta soddisfatti i criteri di inclusione ed esclusione specifici. Se idoneo, al paziente verrà offerto un modulo di consenso. Una volta firmato il modulo di consenso, verrà formalmente iscritta seguendo le istruzioni sullo schermo. Il computer quindi la randomizzerà a un gruppo di trattamento. Ci saranno spunti che guideranno il gruppo di ricerca attraverso le schede di raccolta dati. Sono presenti promemoria integrati per garantire l'inserimento dei dati demografici essenziali e dei risultati primari. Inoltre, alcuni campi non consentiranno l'inserimento di dati se altri campi essenziali non sono completati o sono stati inseriti dati errati. Il programma interrogherà tutti i numeri impossibili che potrebbero essere stati inseriti per errore. Si spera che ciò ridurrà gli errori di trascrizione dei dati e assicurerà il rispetto del protocollo. Le schede tecniche degli eventi avversi verranno visualizzate automaticamente e dovranno essere completate prima della continuazione dello studio una volta annotati eventuali eventi segnalabili. Questi e tutti gli altri dati saranno sempre a disposizione del DSMB per l'analisi come indicato altrove in questa proposta. Ogni PI sarà responsabile di garantire l'integrità dei dati dal proprio sito. Prima che i dati vengano archiviati nel database principale, ogni PI del sito richiederà l'approvazione. Inoltre, il coordinatore dello studio e il PI dello studio saranno responsabili del controllo regolare di tutti i dati per problemi di qualità e affidabilità. Il database principale sarà monitorato per l'accuratezza e la qualità dei dati dal Principal Investigator presso il sito del St. Mark's Hospital di Salt Lake City, Utah. Tutti i ricercatori saranno tenuti aggiornati su qualsiasi/tutti i rapporti sugli eventi avversi e le analisi intermedie. Il ricercatore principale dello studio, Dr. Michael A. Belfort, MD, PhD o un co-ricercatore dello studio designato sarà in contatto con ciascuna delle istituzioni su base regolare durante i 5 anni dello studio per monitorare la sperimentazione. Il coordinatore della sperimentazione si assicurerà che tutto il personale sia addestrato sul sistema. Monitorerà l'iscrizione su base giornaliera e sarà responsabile di garantire che tutti i dati siano trasmessi al database centrale in modo tempestivo e che l'integrità dei dati sia mantenuta.

Orario di studio

Reclutamento dei pazienti:

Uno dei principali ostacoli in qualsiasi ricerca sulla fisiopatologia dell'eclampsia è l'arruolamento di un numero sufficiente di pazienti per raggiungere la significatività statistica. Nessun singolo centro è in grado di completare uno studio sulla portata e sulla natura di quanto proposto in un periodo di tempo ragionevole. Per questo motivo è essenziale che le reti multicentriche come quella che abbiamo creato siano utilizzate al massimo delle loro capacità e supportate adeguatamente per consentire che ciò avvenga. Tutte le istituzioni partecipanti alla nostra rete consegnano oltre 1500 pazienti all'anno. Abbiamo dimostrato nei siti di St. Marks e dell'Università dello Utah che l'arruolamento di 2 pazienti a settimana è facilmente ottenibile con la presenza e l'incoraggiamento in loco. Abbiamo chiesto a ciascun centro di arruolare un minimo di 2 pazienti a settimana e ci aspettiamo di più dai siti più grandi (Texas Women's Hospital - 8000 parti all'anno, University of Minnesota Medical Center Hospitals 10.000 pazienti all'anno, strutture Utah HCA 8000 parti all'anno anno). Dato un arruolamento di 2 pazienti a settimana da 20 centri, prevediamo l'arruolamento annuale di almeno 2000 pazienti e che questo studio possa essere realisticamente eseguito entro 5 anni. Inoltre, prevediamo che man mano che lo studio LAMPET acquisisce slancio e le informazioni vengono diffuse all'interno della rete HCA delle istituzioni ostetriche, avremo più siti che si uniranno allo studio. Esiste un programma attivo all'interno della HCA Perinatal Safety Initiative che premia le strutture per i programmi di qualità. HCA ha avviato un sistema di classificazione all'interno dei suoi ospedali ostetrici che ha come acme lo status di "Centro di eccellenza". Questo status all'interno dell'organizzazione HCA conferisce vantaggi significativi alla struttura ed è in quanto tale una designazione molto ricercata. Uno dei componenti per ottenere lo status di Centro di Eccellenza è un programma di ricerca ostetrica attivo e prevediamo che lo studio LAMPET sarà stabilito e in corso, rappresenterà un'opzione interessante per i centri che desiderano ottenere l'obiettivo di Centro di Eccellenza. Come delineato sopra, ci sono già alcune delle strutture HCA più grandi che hanno impegnato 0,5 infermieri FTE in questo progetto e sono state incluse nella domanda di sovvenzione. Ci sono più strutture che hanno promesso supporto e supporto infermieristico impegnato ma non possono beneficiare di sovvenzioni a causa delle loro dimensioni ridotte e del minore potenziale di arruolamento dei 2 pazienti richiesti a settimana. Nonostante il fatto che non riceveranno nulla, i loro amministratori delegati si sono impegnati fino a 0,5 FTE infermieristici per aiutare queste strutture più piccole a partecipare. Prevediamo che anche un numero sempre maggiore di ospedali più piccoli aderirà allo studio mentre diffondiamo il progetto in tutta l'azienda in occasione di riunioni di divisione e conferenze nazionali. Questi particolari siti sono pronti a partecipare a questo studio senza alcun supporto e prevediamo che man mano che lo studio procede e il protocollo viene diffuso, ulteriori strutture HCA si iscriveranno semplicemente per la designazione di Centro di eccellenza. Ciò garantirà ulteriormente il successo di questo progetto. HCA ha un programma di lettera di accordo che consente a qualsiasi ospedale all'interno del sistema di accettare l'approvazione dell'IRB dal sito di St. Marks, eludendo così la lunga e costosa burocrazia. Ciò consentirà ai singoli medici e ai gruppi di professionisti che desiderano partecipare alla ricerca di svolgere un ruolo attivo in un importante RCT. I potenziali ricercatori principali potranno scaricare il protocollo e un modello di consenso dal sito Web dello studio per uso personale. Tutte le modifiche al modulo di consenso e al protocollo che possono essere apportate saranno esaminate dal Dr. Belfort per garantire che siano solo cosmetiche per soddisfare le esigenze particolari di tale istituzione. Non saranno consentite modifiche sostanziali al protocollo o al modulo di consenso.

Orario:

5 anni saranno un periodo di tempo realistico per completare con successo lo studio.

Analisi statistica:

Una delle procedure più utilizzate per l'analisi ad interim di uno studio clinico è l'approccio della funzione di spesa di Lan e DeMets. Questo metodo utilizza una funzione del tempo per specificare la velocità con cui la probabilità totale di errore di tipo I deve essere spesa durante la prova in modo che questa quantità non superi il livello alfa desiderato. Per questo studio verrà utilizzata la funzione di spesa corrispondente ad una frontiera di O'Brien e Fleming. Con questo metodo, il tasso al quale viene speso l'errore di tipo I è una funzione della frazione delle informazioni totali disponibili al momento dell'analisi ad interim (cioè, il tempo delle informazioni). Il tempo di informazione è determinato dal tipo di test statistico utilizzato. Per l'analisi del tasso di crisi, il tempo di informazione è la proporzione del totale dei pazienti randomizzati. La tabella seguente fornisce il punteggio Z in ciascun punto temporale richiesto per considerare la conclusione anticipata dello studio e per l'analisi finale per mostrare la significatività statistica all'alfa=0,05 livello:

La procedura Lan-DeMets è flessibile in quanto non è necessario specificare in anticipo il numero totale e la tempistica delle analisi sequenziali. Inoltre, non è necessario che l'aspetto sia equidistante. In alcuni studi clinici, tuttavia, uno sviluppo sorprendente può portare a ulteriori "sguardi" o persino a un monitoraggio continuo dei dati. La procedura Lan-DeMets è flessibile, in quanto può passare dal monitoraggio occasionale a quello continuo dei dati con effetto trascurabile sul livello di errore di tipo I.

Comitato di monitoraggio dei dati:

È stato istituito un comitato indipendente di monitoraggio dei dati per esaminare i progressi dello studio. Il comitato di monitoraggio dei dati si riunirà periodicamente per esaminare i risultati della sperimentazione, monitorare la sicurezza dei pazienti e il progresso dello studio. Il comitato di monitoraggio dei dati si riunirà quando circa il 25%, 50% e 75% dei pazienti saranno stati arruolati e consegnati. Tuttavia, questo comitato sarà responsabile di decidere se sono necessarie riunioni più o meno frequenti. Il comitato di monitoraggio dei dati sarà completamente indipendente dal gruppo di studio e non includerà alcun membro del gruppo di ricerca o qualsiasi individuo con un conflitto di interessi.