Test Labetalol versus síran hořečnatý (MgSO4) pro prevenci eklampsie (LAMPET)

Design a metody výzkumu:

Studie bude multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, klinická studie srovnávající protizáchvatový účinek parenterálního a/nebo perorálního labetalolu (n = 4000) oproti parenterálnímu (intravenóznímu nebo intramuskulárnímu) síranu hořečnatému (n = 4000) s mírnou nebo těžkou preeklampsií kteří jsou považováni za dostatečně ohrožené na to, aby byla zajištěna profylaxe záchvatů síranem hořečnatým. To umožňuje 2% ztrátu na míru následných opatření. Pacientkám, které dostávají labetalol, bude buď intravenózně podána nasycovací dávka 20 mg následovaná perorální dávkou 200 mg každých 6 hodin od zařazení do studie do 24 hodin po porodu, nebo budou dostávat pouze 200 mg perorální dávku každých 6 hodin od zařazení. O tom, zda je intravenózní dávka nezbytná či nikoli, rozhodne odpovědný lékař. Počáteční intravenózní dávka bude podána pouze pacientům, u nichž se předpokládá, že jsou dostatečně ohroženi, aby vyžadovali okamžitou antihypertenzní léčbu. Pacientkám randomizovaným do skupiny se síranem hořečnatým bude intravenózně podáván síran hořečnatý jako 4 nebo 6 gramová nasycovací dávka po dobu 20 minut následovaná kontinuální infuzí 1 nebo 2 g/h až do 24 hodin po porodu. Přesný použitý protokol MgSO4 bude určen protokolem používaným v každé instituci. Již dříve jsme ukázali ve studii Nimodipin (stejně jako ostatní ve studii MAGPIE), že mezi protokoly 1 g/h a 2 g/h není žádný rozdíl v rychlosti záchvatů. Pacienti na labetalolové větvi studie, kteří mají křeče, budou léčeni síranem hořečnatým. Pacienti na rameni se síranem hořečnatým budou i nadále dostávat síran hořečnatý. Všichni pacienti, kteří se dostanou do křečí, budou léčeni podle standardního protokolu jednotky pro léčbu eklampsie.

Hlavní výstupní opatření:

Výskyt eklamptického(ých) záchvatu(ů) po zařazení do studie.

Sekundární výstupní opatření

1. Mateřský:

   • Krevní tlak, pulzní tlak a srdeční frekvence se mění
   • Potřeba další antihypertenzní medikace (definovaná potřebou kontroly TK > 160 mmHg systolického a/nebo 110 mmHg)
   • Subjektivní hodnocení nežádoucích účinků pacientem
   • Objektivní posouzení nově vzniklých komplikací a/nebo vedlejších účinků ošetřujícími lékaři
   • Parametry porodu a porodu včetně; interval indukce do porodu, rychlost cervikální dilatace, dávky oxytocinu, délka porodu, způsob porodu, krevní ztráta při porodu a poporodní průběh
   • Typ podané anestezie (žádná, lokální infiltrace pouze pro porod, epidurální pro porod, epidurální pro porod, spinální pro porod, kombinovaná/spinální epidurální pro porod a porod, celková anestezie pro porod).

2. Fetální a neonatální:

   • Výskyt nově diagnostikované tísně plodu během porodu vyžadující urgentní porod
   • Pupečníkové plyny při dodání (pokud jsou v instituci k dispozici);
   • Apgar skóruje
   • Neonatální výsledek definovaný přijetím na JIP, přežití v nemocnici do propuštění, délka přežití v nemocnici, dny na JIP, potřeba krevní transfuze, potřeba presorických látek, potřeba mechanické ventilace, neonatální srdeční dysrytmie, neonatální srdeční selhání, nekrotizující enterokolitida, náhlé novorozence úmrtí, novorozenecká sepse, novorozenecká hypoglykémie a bude zde další blok pro zaznamenávání případných dalších zjištěných komplikací, které nejsou zmíněny.

Postupy institucionální kontroly a informovaného souhlasu:

Protokol pro tuto studii bude schválen Institucionální revizní radou každé zúčastněné instituce a kopie schválení budou uloženy hlavnímu zkoušejícímu před vydáním léku. Všichni pacienti dají písemný informovaný souhlas a protokol jim bude popsán v jejich rodném jazyce, pokud nerozumějí anglicky.

Studijní postupy

Informovaný souhlas:

Konečný protokol bude nejprve schválen příslušnými IRB amerických a zahraničních institucí a také datovým koordinačním centrem. Všechny ženy se musí účastnit dialogu o informovaném souhlasu a musí dát svůj písemný informovaný souhlas před zařazením a účastí ve studii.

Zaznamenáni budou způsobilí pacienti, kteří splňují požadovaná kritéria pro zařazení do studie, ale nepřejí si vstoupit do studie nebo si jejich primární lékař nepřeje, aby se zúčastnili. To nám umožní určit procento pacientů, kteří jsou způsobilí, ale nejsou zařazeni.

Zápis:

Jakmile je porod naplánován a jsou splněna kritéria pro zařazení, pacientka bude buď oslovena a konzultována zkoušejícím nebo spoluřešitelem (kterým může být lékař primární péče o pacientku) a bude přijat informovaný písemný souhlas, nebo bude informována. studie a sestra jim dala souhlas k přečtení a poté telefonicky souhlasila zkoušející na daném místě. Sestra pak na formuláři souhlasu doloží, že pacient souhlasil lékař. Pokud je pacient telefonický souhlas, zkoušející na místě spolupodepíše souhlasný dokument později.

Vstup do této studie žádným způsobem neovlivní porodnický management pacientky a pacientka bude informována o své svobodě kdykoli odstoupit bez kompromisů ve standardu své léčby. Veškerou běžnou péči o pacienta a běžná pozorování bude provádět porodní a porodní personál.

Každá instituce v USA bude mít křížový odkaz na číslo IND hlavního výzkumného pracovníka USA (#63 966). Toto číslo IND je nutné pouze pro grantové financování. FDA vyhodnotila tuto studii a nedomnívá se, že by z klinických důvodů vyžadovala číslo IND, protože labetalol je již schváleným antihypertenzním lékem. Jediným důvodem, proč bylo požadováno číslo IND, bylo umožnit nám splnit požadavky pro různé federální finanční agentury. Zahraniční instituce nebudou vyžadovat číslo IND, ale všechny budou vyžadovat aktivní schválení od jejich Institutional Review Board.

Studijní intervence

Zásahy:

Pacienti budou zařazeni do jedné ze dvou léčebných skupin s randomizační sekvencí připravenou a udržovanou centrálně v databázi. Bude použita metoda randomizace s náhodným permutovaným blokem, protože zaručuje, že v žádném okamžiku během randomizace nebude nerovnováha velká a v určitých bodech bude počet pacientů v každé skupině stejný. Protože studie není zaslepená, budou použity náhodné velikosti bloků. Randomizace bude stratifikována podle klinického centra, parity a věku, aby byla zajištěna rovnováha mezi dvěma léčebnými skupinami s ohledem na očekávané rozdíly v populaci pacientů a možné rozdíly v léčbě pacientů.

Dostatečná zásoba studovaných léků je udržována v porodních a porodních oblastech studijních míst, aby se zajistilo, že nedojde ke zbytečnému zpoždění při zahájení terapie. Sníží se tak možnost vzniku záchvatu po randomizaci, ale před podáním léku. Vzhledem k tomu, že tato studie bude mít analýzu záměru k léčbě, budou tito pacienti stále zahrnuti do analýzy ve skupině, do které byli zařazeni.

Studované léky budou uchovávány ve vhodně zabezpečených prostorách v porodnici a porodnici každého místa. Tento systém umožní nejúčinnější podávání léku po randomizaci a omezí míru vypadnutí z důvodu záchvatu před získáním zamýšleného léku. V této intent-to-treat analýze bude každý pacient analyzován ve skupině, do které byl původně zařazen, bez ohledu na to, zda lék dostal nebo ne.

Všechny údaje o pacientech budou zaznamenány v internetové interaktivní počítačové databázi. Adresa URL je www.labetalol.org. Databáze byla navržena společností MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) kteří mají rozsáhlé zkušenosti s navrhováním, údržbou a správou velkých multicentrických internetových studií pro národní a mezinárodní organizace (WHO, vláda Švédska). Databáze splňuje všechny bezpečnostní protokoly HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 a NIH. Každé studijní místo bude mít k dispozici počítač pro výzkumný tým pro tuto studii. Databáze je nastavena tak, aby bylo zajištěno zadávání správných a úplných údajů. Program určuje způsobilost a umožní registraci pouze tehdy, jsou-li splněna specifická kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud je to způsobilé, bude pacientovi nabídnut formulář souhlasu. Jakmile podepíše formulář souhlasu, bude formálně zaregistrována podle pokynů na obrazovce. Počítač ji poté náhodně zařadí do léčebné skupiny. Objeví se výzvy, které výzkumný tým provedou sběrnými listy dat. Jsou zde zabudovány připomenutí, které zajistí, že budou zadány základní demografické údaje a údaje o primárních výsledcích. Některá pole navíc neumožňují zadávání údajů, pokud nejsou vyplněna jiná nezbytná pole nebo jsou zadány nesprávné údaje. Program se dotáže na všechna nemožná čísla, která mohou být zadaná omylem. Doufejme, že to sníží chyby z přepisu dat a zajistí, že bude protokol dodržován. Údaje o nežádoucích příhodách se automaticky zobrazí a budou vyžadovat dokončení před pokračováním studie, jakmile budou zaznamenány jakékoli hlásitelné příhody. Tyto a všechna další data budou vždy k dispozici (radě pro bezpečnost a monitorování dat) DSMB pro analýzu, jak je uvedeno na jiném místě tohoto návrhu.

Každý PI bude odpovědný za zajištění integrity dat ze svých stránek. Před uložením dat do hlavní databáze bude vyžadováno odhlášení ze strany každého PI pracoviště. Kromě toho bude koordinátor studie a PI studie odpovědný za pravidelnou kontrolu všech údajů z hlediska kvality a spolehlivosti. Hlavní databáze bude monitorována z hlediska přesnosti a kvality dat hlavním řešitelem v nemocnici St. Mark's Hospital v Salt Lake City v Utahu. Všichni zkoušející budou průběžně informováni o všech/všech hlášeních o nežádoucích účincích a průběžných analýzách.

Pacienti randomizovaní na labetalol dostanou dvě 100mg tablety perorálně. Tablety labetalolu (200 mg) se budou opakovat každých 6 hodin, pokud pacient netrpí hypotenzí (TK < 90 mmHg systolický a/nebo 60 mmHg diastolický). Tablety se polykají s maximálně 10 ml vody. U těch pacientů, u kterých klinický tým požaduje rychlejší intravenózní dávkování, bude před podáním perorální dávky podána jedna 20 mg labetalolu. Léčba labetalolem bude pokračovat 24 hodin po porodu.

Není-li krevní tlak kontrolován (snížení TK na < 160 systolický a < 110 mmHg diastolický) do 40 minut od zahájení léčby labetalolem, dostane pacient intravenózní dávku 20 mg labetalolu, kterou lze postupně zvyšovat na maximálně 80 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) každých 20 minut podle potřeby ke kontrole krevního tlaku, dokud nebude podáno kumulativní maximum 240 mg. Je nesmírně důležité, aby byl krevní tlak kontrolován tak, jak je uvedeno v tomto protokolu, a jakákoli odchylka od těchto pokynů bude považována za porušení protokolu.

I když je ke kontrole krevního tlaku vyžadován opakovaný labetalol, bude pacientka nadále dostávat 200 mg labetalolu perorálně každých 6 hodin, pokud nemá bradykardii nebo hypotenzi (jak je definováno krevním tlakem < 90 mmHg systolického a/nebo < 60 mmHg diastolického). Pokud krevní tlak není kontrolován labetalolem, pacientka bude mít krevní tlak kontrolován doručovacím týmem pomocí jakéhokoli jiného prostředku, který si zvolí. V těch institucích, kde není k dispozici intravenózní labetalol, pacient dostane intravenózní dávku 5 mg hydralazinu, kterou lze opakovat každých 20 minut podle potřeby ke kontrole krevního tlaku.

Pacienti randomizovaní do ramene studie se síranem hořečnatým dostanou 4-6 gramovou intravenózní nasycovací dávku podle protokolu instituce po dobu alespoň 20 minut a poté bude následovat kontinuální infuze 1-2 gramy za hodinu. Hladiny síranu hořečnatého budou zaznamenávány podle obvyklého protokolu zúčastněné nemocnice pouze v těch nemocnicích, kde je to protokol. Hladiny síranu hořečnatého nejsou povinné, pokud existuje aktivní protokol pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti toxicity síranu hořečnatého. Léčba síranem hořečnatým bude ukončena 24 hodin po porodu. Pokud není krevní tlak kontrolován (snížení TK pod 160 mmHg systolický a 110 mmHg diastolický) do 40 minut od zahájení léčby síranem hořečnatým, bude pacientovi podána intravenózní dávka 5 mg hydralazinu, kterou lze opakovat každých 20 minut. nutné ke kontrole krevního tlaku. Pokud pacientka stále potřebuje další kontrolu TK, mělo by jí být podán cokoliv KROMĚ labetalolu pro kontrolu TK, tj. nifedipin, hydralazin atd. Trvalé hodnoty krevního tlaku nad 160 systolického a/nebo 110 diastolického tlaku jsou porušením protokolu.

Po randomizaci budou pacienti vedeni podle standardního protokolu pro preeklampsii v dané instituci. Jediným omezením bude, že nebudou podávány žádné jiné léky proti záchvatům (kromě studovaných látek), pokud nebude pacient ze studie odstraněn. Užívání drog, které nesouvisejí se záchvaty, bude zaznamenáno do kazuistiky. Zařazení pacientek do studie neovlivní, kromě výběru protizáchvatové látky, porodnický management pacientky. Bude použito rutinní hodinové monitorování vitálních funkcí a srdeční frekvence plodu. Pro všechny pacienty ve studii bude použit standardizovaný formulář kazuistiky.

Pacienti, kteří prodělají záchvat před podáním studovaného léku, ale poté, co byli randomizováni do studie, budou vyřazeni z aktivní účasti ve studii a léčeni podle běžné praxe v dané instituci. U pacientů randomizovaných na labetalol, kteří mají záchvat po užití léku, bude zahájena léčba síranem hořečnatým podle institucionálního protokolu. Pacienti v rameni studie se síranem hořečnatým, kteří mají křeče, budou pokračovat v léčbě síranem hořečnatým podle institucionálního protokolu. Protože všichni výše uvedení pacienti budou randomizováni, budou zahrnuti do analýzy záměru léčby. Výsledky budou získány od všech randomizovaných pacientů, bez ohledu na to, zda dostávají studovaný lék nebo zda musí přestat studovaný lék.

Shromažďování a ukládání dat:

Všechny údaje o pacientech budou zaznamenány v internetové interaktivní počítačové databázi. Adresa URL je www.labetalol.org a pro účely této grantové žádosti mohou hodnotitelé získat přístup k testovacímu/školícímu programu pomocí adresy URL http://www.medscinet.com/labetaloltest/ přihlašovací jméno: training a heslo: školení umožní recenzentům zkontrolovat webovou stránku školení. Databáze byla navržena společností MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) kteří mají rozsáhlé zkušenosti s navrhováním, údržbou a správou velkých multicentrických internetových studií pro národní a mezinárodní organizace (WHO, vláda Švédska). Databáze splňuje všechny bezpečnostní protokoly HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 a NIH. Každé studijní místo bude mít k dispozici počítač pro výzkumný tým pro tuto studii. Databáze je nastavena tak, aby bylo zajištěno zadávání správných a úplných údajů. Program určuje způsobilost a umožní registraci pouze tehdy, jsou-li splněna specifická kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud je to způsobilé, bude pacientovi nabídnut formulář souhlasu. Jakmile podepíše formulář souhlasu, bude formálně zaregistrována podle pokynů na obrazovce. Počítač ji poté náhodně zařadí do léčebné skupiny. Objeví se výzvy, které výzkumný tým provedou sběrnými listy dat. Jsou zde zabudovány připomenutí, které zajistí, že budou zadány základní demografické údaje a údaje o primárních výsledcích. Některá pole navíc neumožňují zadávání údajů, pokud nejsou vyplněna jiná nezbytná pole nebo jsou zadány nesprávné údaje. Program se dotáže na všechna nemožná čísla, která mohou být zadaná omylem. Doufejme, že to sníží chyby z přepisu dat a zajistí, že bude protokol dodržován. Údaje o nežádoucích příhodách se automaticky zobrazí a budou vyžadovat dokončení před pokračováním studie, jakmile budou zaznamenány jakékoli hlásitelné příhody. Tato a všechna další data budou vždy k dispozici DSMB pro analýzu, jak je uvedeno jinde v tomto návrhu. Každý PI bude odpovědný za zajištění integrity dat ze svých stránek. Před uložením dat do hlavní databáze bude vyžadováno odhlášení ze strany každého PI pracoviště. Kromě toho bude koordinátor studie a PI studie odpovědný za pravidelnou kontrolu všech údajů z hlediska kvality a spolehlivosti. Hlavní databáze bude monitorována z hlediska přesnosti a kvality dat hlavním řešitelem v nemocnici St. Mark's Hospital v Salt Lake City v Utahu. Všichni zkoušející budou průběžně informováni o všech/všech hlášeních o nežádoucích účincích a průběžných analýzách. Hlavní řešitel studie, Dr. Michael A. Belfort, MD, PhD nebo určený spoluřešitel studie bude v pravidelném kontaktu s každou z institucí během 5 let studie za účelem sledování studie. Koordinátor zkušebního období zajistí, aby byl veškerý personál vyškolen v systému. Bude denně sledovat zápis a bude zodpovědná za zajištění toho, aby se všechna data přenášela do centrální databáze včas a aby byla zachována integrita dat.

Studijní rozvrh

Nábor pacientů:

Jedním z hlavních kamenů úrazu jakéhokoli výzkumu patofyziologie eklampsie je zařazení dostatečného počtu pacientů k dosažení statistické významnosti. Žádné jednotlivé centrum není schopno dokončit studii rozsahu a povahy navrhovaného v přiměřeném časovém období. Z tohoto důvodu je nezbytné, aby multicentrické sítě, jako je ta, kterou jsme vytvořili, byly plně využity a dostatečně podporovány, aby se to mohlo stát. Všechny zúčastněné instituce v naší síti dodají více než 1500 pacientů ročně. Na stránkách St. Marks a University of Utah jsme ukázali, že registrace 2 pacientů týdně je snadno dosažitelná s přítomností a podporou na místě. Požádali jsme každé pracoviště, aby zapsalo minimálně 2 pacienty týdně a očekáváme více od větších pracovišť (Texas Women's Hospital – 8 000 porodů ročně, nemocnice University of Minnesota Medical Center Hospitals 10 000 pacientů ročně, zařízení HCA v Utahu 8 000 porodů za rok roční). Vzhledem k náboru 2 pacientů týdně z 20 pracovišť předpokládáme roční nábor minimálně 2000 pacientů a že tuto studii lze reálně provést do 5 let. Kromě toho očekáváme, že jak studie LAMPET získá impuls a informace se budou šířit v rámci sítě porodnických institucí HCA, bude se do studie zapojovat více míst. V rámci HCA Perinatal Safety Initiative existuje aktivní program, který odměňuje zařízení za programy kvality. HCA spustila systém hodnocení ve svých porodnických nemocnicích, který má jako svůj hlavní status „Centrum excelence“. Tento status v rámci organizace HCA poskytuje zařízení významné výhody a jako takový je velmi vyhledávaným označením. Jednou ze součástí pro dosažení statutu Center of Excellence je aktivní porodnický výzkumný program a očekáváme, že studie LAMPET bude založena a bude pokračovat, bude představovat atraktivní možnost pro centra, která chtějí dosáhnout cíle Center of Excellence. Jak je nastíněno výše, existuje již řada větších zařízení HCA, která tomuto projektu věnovala 0,5 ošetřovatelského FTE a byla zahrnuta do žádosti o grant. Existuje více zařízení, která přislíbila podporu a zavázala se k ošetřovatelské podpoře, ale nemají nárok na grantové financování z důvodu jejich menší velikosti a nižšího potenciálu pro zařazení požadovaných 2 pacientů týdně. Navzdory skutečnosti, že nedostanou nic zaplaceno, jejich generální ředitelé se zavázali až 0,5 ošetřovatelského FTE na pomoc těmto menším zařízením. Předpokládáme, že se do studie zapojí také stále více menších nemocnic, protože projekt šíříme po celé společnosti na divizních setkáních a národních konferencích. Tato konkrétní pracoviště jsou připravena k účasti v této studii bez jakékoli podpory a očekáváme, že jak bude studie pokračovat a protokol bude rozšiřován, další zařízení HCA se jednoduše zaregistrují pro označení Center of Excellence. To dále zajistí úspěch tohoto projektu. HCA má program Letter of Agreement, který umožňuje kterékoli nemocnici v rámci systému přijmout schválení IRB ze stránky St. Marks, a tak obchází časově náročnou a nákladnou byrokracii. To umožní jednotlivým lékařům a skupinám praktiků, kteří se chtějí podílet na výzkumu, hrát aktivní roli ve velké RCT. Potenciální hlavní zkoušející si budou moci stáhnout protokol a šablonu souhlasu z webové stránky studie pro vlastní potřebu. Všechny změny ve formuláři souhlasu a protokolu, které mohou být provedeny, budou prověřeny Dr. Belfortem, aby bylo zajištěno, že se jedná pouze o kosmetické úpravy pro uspokojení konkrétních potřeb dané instituce. Žádné podstatné změny protokolu nebo formuláře souhlasu nebudou povoleny.

Jízdní řád:

5 let bude reálná doba pro úspěšné ukončení studia.

Statistická analýza:

Jedním z nejpoužívanějších postupů pro průběžnou analýzu klinického hodnocení je přístup založený na výdajové funkci Lan a DeMets. Tato metoda používá funkci času ke specifikaci rychlosti, s jakou má být celková pravděpodobnost chyby typu I vynaložena během pokusu tak, aby toto množství nepřekročilo požadovanou hladinu alfa. Pro tuto studii bude použita výdajová funkce odpovídající O'Brienově a Flemingově hranici. U této metody je rychlost, s jakou je chyba typu I utracena, funkcí zlomku celkových informací dostupných v době předběžné analýzy (tj. informační čas). Informační čas je určen typem použitého statistického testu. Pro analýzu četnosti záchvatů představuje informační čas podíl celkového počtu randomizovaných pacientů. Níže uvedená tabulka poskytuje Z skóre v každém časovém bodě potřebném pro zvážení předčasného ukončení studie a pro konečnou analýzu, která ukáže statistickou významnost při alfa=0,05 úroveň:

Postup Lan-DeMets je flexibilní v tom, že celkový počet a načasování sekvenčních analýz nemusí být specifikováno předem. Rovněž není požadováno, aby vzhled byl rovnoměrně rozmístěn. V některých klinických studiích však překvapivý vývoj může vést k extra „vzhledům“ nebo dokonce k průběžnému sledování dat. Postup Lan-DeMets je flexibilní v tom, že může přecházet z příležitostného na nepřetržité monitorování dat se zanedbatelným vlivem na úroveň chyb typu I.

Výbor pro monitorování údajů:

Byla zřízena nezávislá komise pro monitorování údajů, aby přezkoumala průběh studie. Výbor pro monitorování údajů se bude pravidelně scházet, aby přezkoumal výsledky studie, sledoval bezpečnost pacientů a postup studie. Výbor pro monitorování údajů se sejde, až bude zaregistrováno a porodeno přibližně 25 %, 50 % a 75 % pacientů. Tento výbor však bude odpovědný za rozhodování o tom, zda jsou nutné více či méně časté schůze. Výbor pro monitorování dat bude zcela nezávislý na studijní skupině a nebude zahrnovat žádného člena výzkumného týmu ani jednotlivce ve střetu zájmů.