Labetalol frente a sulfato de magnesio (MgSO4) para el ensayo de prevención de la eclampsia (LAMPET)

Diseño y métodos de investigación:

El estudio será un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado que comparará el efecto anticonvulsivo del labetalol parenteral y/u oral (n = 4000) frente al sulfato de magnesio parenteral (intravenoso o intramuscular) (n = 4000) con preeclampsia leve o grave. que se considera que tienen un riesgo suficiente para justificar la profilaxis de las convulsiones con sulfato de magnesio. Esto permite una tasa de pérdida de seguimiento del 2%. A las pacientes que reciben labetalol se les administrará una dosis de carga intravenosa de 20 mg seguida de una dosis oral de 200 mg cada 6 horas desde el momento de la inclusión en el estudio hasta 24 horas después del parto, o recibirán solo la dosis oral de 200 mg cada 6 horas desde inclusión. El médico a cargo decidirá si es necesaria o no una dosis IV. Solo los pacientes que se considere que tienen un riesgo suficiente para justificar una terapia antihipertensiva inmediata recibirán la dosis IV inicial. Las pacientes aleatorizadas al grupo de sulfato de magnesio recibirán sulfato de magnesio por vía intravenosa en una dosis de carga de 4 o 6 gramos durante 20 minutos, seguida de una infusión continua de 1 o 2 g/h hasta 24 horas después del parto. El protocolo de MgSO4 exacto utilizado estará determinado por el protocolo en uso en cada institución. Hemos demostrado previamente en el estudio Nimodipine (al igual que otros con el estudio MAGPIE) que no hay diferencia en la tasa de convulsiones entre los protocolos de 1 g/hr y 2 g/hr. Los pacientes del grupo de labetalol del estudio que tengan convulsiones serán tratados con sulfato de magnesio. Los pacientes del grupo de sulfato de magnesio seguirán recibiendo sulfato de magnesio. Todos los pacientes que tengan convulsiones serán tratados según el protocolo estándar de la unidad para el tratamiento de la eclampsia.

Medida de resultado principal:

Ocurrencia de convulsiones eclámpticas después de la inscripción en el estudio.

Medidas de resultado secundarias

1. Materno:

   • Cambios en la presión arterial, la presión del pulso y la frecuencia cardíaca
   • Necesidad de medicación antihipertensiva adicional (definida por necesidad de control de PA > 160 mmHg sistólica y/o 110 mmHg)
   • Valoración subjetiva de los efectos secundarios por parte del paciente
   • Evaluación objetiva de nuevas complicaciones y/o efectos secundarios por parte de los médicos tratantes
   • Parámetros de trabajo y parto que incluyen; intervalo de inducción al parto, tasa de dilatación cervical, dosis de oxitocina, duración del trabajo de parto, vía de parto, pérdida de sangre en el parto y curso posparto
   • Tipo de anestesia administrada (ninguna, infiltración local solo para parto, epidural para trabajo de parto, epidural para parto, espinal para parto, epidural combinada/espinal para trabajo de parto y parto, anestesia general para parto).

2. Fetales y Neonatales:

   • Ocurrencia de sufrimiento fetal recién diagnosticado durante el trabajo de parto que requiere un parto de emergencia
   • Gases del cordón umbilical al momento del parto (si están disponibles en la institución);
   • Puntuaciones de Apgar
   • Resultado neonatal definido por ingreso en la UCIN, supervivencia hospitalaria hasta el alta, duración de la supervivencia hospitalaria, días en la UCIN, necesidad de transfusión de sangre, necesidad de agentes presores, necesidad de ventilación mecánica, arritmias cardíacas neonatales, insuficiencia cardíaca neonatal, enterocolitis necrosante, recién nacido repentino muerte, sepsis neonatal, hipoglucemia neonatal, y habrá otro bloque para registrar cualquier otra complicación identificada no mencionada.

Procedimientos de revisión institucional y consentimiento informado:

El protocolo para este estudio será aprobado por la Junta de Revisión Institucional de cada institución participante y se archivarán copias de la aprobación con el investigador principal antes de dispensar el medicamento. Todos los pacientes darán su consentimiento informado por escrito y se les describirá el protocolo en su idioma nativo si no entienden inglés.

Procedimientos de estudio

Consentimiento informado:

El protocolo final primero será aprobado por los IRB correspondientes de los EE. UU. y las instituciones extranjeras, así como por el centro de coordinación de datos. Todas las mujeres deben participar en un diálogo de consentimiento informado y deben dar su consentimiento informado por escrito antes de inscribirse y participar en el estudio.

Se registrarán los pacientes elegibles que cumplan con los criterios requeridos para ingresar al estudio, pero que no deseen ingresar al estudio o su médico de atención primaria no desee que participen. Esto nos permitirá determinar el porcentaje de pacientes que son elegibles pero que no están inscritos.

Inscripción:

Una vez que se planifique el parto y se cumplan los criterios de inclusión, un investigador o co-investigador (que puede ser el médico de atención primaria de la paciente) se acercará y asesorará a la paciente y se tomará el consentimiento informado por escrito, o se le informará del estudio y dado un documento de consentimiento por parte de la enfermera para leer y luego consentido telefónicamente por un investigador en ese sitio. La enfermera luego documentará en el formulario de consentimiento que el médico dio su consentimiento al paciente. Si el paciente recibe su consentimiento por teléfono, un investigador del sitio firmará conjuntamente el documento de consentimiento en un momento posterior.

La participación en este estudio no influirá de ninguna manera en el manejo obstétrico de la paciente, y se informará a la paciente de su libertad de retirarse en cualquier momento sin comprometer el estándar de su tratamiento. Toda la atención de rutina del paciente y las observaciones de rutina serán realizadas por el personal de trabajo de parto y parto.

Cada institución en los EE. UU. tendrá una referencia cruzada con el número IND del investigador principal de los EE. UU. (# 63,966). Este número IND solo es necesario para la financiación de subvenciones. La FDA ha evaluado este estudio y no cree que requiera un número IND por razones clínicas dado que el labetalol ya es un medicamento antihipertensivo aprobado. La única razón por la que se solicitó un número IND fue para permitirnos cumplir con los requisitos de varias agencias de financiación federal. Las instituciones extranjeras no requerirán un número IND, pero todas requerirán una aprobación activa de su Junta de Revisión Institucional.

Intervenciones del estudio

Intervenciones:

Los pacientes serán asignados a uno de los dos grupos de tratamiento con una secuencia de aleatorización preparada y mantenida centralmente por la base de datos. Se utilizará el método de aleatorización de bloques permutados aleatorios porque garantiza que en ningún momento durante la aleatorización el desequilibrio será grande y en ciertos puntos el número de pacientes en cada grupo será igual. Debido a que el estudio no está cegado, se utilizarán tamaños de bloques aleatorios. La aleatorización se estratificará por centro clínico, paridad y edad para asegurar el equilibrio entre los dos grupos de tratamiento con respecto a las diferencias anticipadas en la población de pacientes y las posibles diferencias en el manejo de los pacientes.

Se mantienen suficientes existencias de los medicamentos del estudio en las áreas de trabajo de parto y parto de los sitios del estudio para garantizar que no haya demoras indebidas en el inicio de la terapia. Esto reducirá la posibilidad de que ocurra una convulsión después de la aleatorización pero antes de la administración del fármaco. Dado que este estudio tendrá un análisis por intención de tratar, dichos pacientes aún se incluirán en el análisis en el grupo al que fueron asignados.

Los medicamentos del estudio se mantendrán en áreas debidamente seguras en la sala de trabajo de parto y parto de cada sitio. Este sistema permitirá la administración más eficiente del fármaco después de la aleatorización y limitará la tasa de abandono debido a convulsiones antes de obtener el fármaco deseado. En este análisis por intención de tratar, cada paciente se analizará en el grupo al que se le asignó originalmente, independientemente de si recibió o no el medicamento.

Todos los datos de los pacientes se registrarán en una base de datos informática interactiva basada en Internet. La URL es www.labetalol.org. La base de datos ha sido diseñada por MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) que tienen una amplia experiencia en el diseño, mantenimiento y gestión de grandes estudios multicéntricos basados ​​en Internet para organizaciones nacionales e internacionales (OMS, Gobierno de Suecia). La base de datos cumple con todos los protocolos de seguridad HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Parte 11 y NIH. Cada sitio de estudio tendrá una computadora disponible para el equipo de investigación para este estudio. La base de datos está configurada para garantizar que se ingresen datos correctos y completos. El programa determina la elegibilidad y solo permitirá la inscripción una vez que se cumplan los criterios específicos de inclusión y exclusión. Si es elegible, se le ofrecerá al paciente un formulario de consentimiento. Una vez que haya firmado el formulario de consentimiento, se inscribirá formalmente siguiendo las indicaciones en la pantalla. Luego, la computadora la asignará al azar a un grupo de tratamiento. Habrá indicaciones que guiarán al equipo de investigación a través de las hojas de recopilación de datos. Hay recordatorios incorporados para garantizar que se ingresen los datos demográficos y de resultados primarios esenciales. Además, ciertos campos no permitirán la entrada de datos si otros campos esenciales no se completan o si se ingresaron datos incorrectos. El programa consultará cualquier número imposible que se haya ingresado por error. Con suerte, esto reducirá los errores de la transcripción de datos y garantizará que se cumpla el protocolo. Las hojas de datos de eventos adversos se mostrarán automáticamente y deberán completarse antes de continuar con el estudio una vez que se noten los eventos notificables. Estos y todos los demás datos siempre estarán disponibles para el DSMB (Junta de Supervisión y Seguridad de Datos) para su análisis, como se describe en otra parte de esta propuesta.

Cada IP será responsable de garantizar la integridad de los datos de su sitio. Antes de que los datos se almacenen en la base de datos principal, cada PI del sitio requerirá una aprobación. Además, el coordinador del estudio y el IP del estudio serán responsables de verificar periódicamente todos los datos en busca de problemas de calidad y confiabilidad. La base de datos principal será monitoreada por el Investigador Principal en el sitio del Hospital St. Mark en Salt Lake City, Utah, para verificar la precisión y la calidad de los datos. Todos los investigadores se mantendrán actualizados sobre todos los informes de eventos adversos y análisis intermedios.

Los pacientes aleatorizados a labetalol recibirán dos comprimidos de 100 mg por vía oral. Los comprimidos de labetalol (200 mg) se repetirán cada 6 horas, salvo que el paciente esté hipotenso (TA sistólica < 90 mmHg y/o diastólica 60 mmHg). Los comprimidos se tragarán con un máximo de 10 cc de agua. En aquellos pacientes en los que el equipo clínico desee una dosificación intravenosa más rápida, se administrará una dosis única de 20 mg de labetalol antes de tomar la dosis oral. La terapia con labetalol continuará durante las 24 horas posteriores al parto.

Si la presión arterial no se controla (reducción de la PA sistólica < 160 y diastólica < 110 mmHg) dentro de los 40 minutos posteriores al inicio del tratamiento con labetalol, el paciente recibirá una dosis intravenosa de 20 mg de labetalol, que se puede aumentar en dosis crecientes hasta un máximo de 80 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) cada 20 minutos según sea necesario para controlar la presión arterial hasta que se haya administrado un máximo acumulativo de 240 mg. Es extremadamente importante que la presión arterial se controle como se describe en este protocolo y cualquier desviación de estas instrucciones se considerará una violación del protocolo.

Incluso si se requiere labetalol repetido para controlar la presión arterial, la paciente continuará recibiendo 200 mg de labetalol por vía oral cada 6 horas, a menos que tenga bradicardia o hipotensión (definida por una presión arterial < 90 mmHg sistólica y/o < 60 mmHg diastólica). Si la presión arterial no se controla con labetalol, el equipo de administración controlará la presión arterial de la paciente utilizando cualquier otro agente que elijan. En aquellas instituciones donde no se disponga de labetalol intravenoso, el paciente recibirá una dosis intravenosa de 5 mg de hidralazina, que puede repetirse cada 20 minutos según sea necesario para controlar la presión arterial.

Los pacientes aleatorizados al grupo de sulfato de magnesio del estudio recibirán una dosis de carga intravenosa de 4 a 6 gramos según el protocolo de la institución durante al menos 20 minutos, seguida de una infusión continua de 1 a 2 gramos por hora. Los niveles de sulfato de magnesio se registrarán según el protocolo habitual del hospital participante solo en aquellos hospitales donde este sea el protocolo. Los niveles de sulfato de magnesio no son obligatorios siempre que exista un protocolo activo para determinar la presencia o ausencia de toxicidad por sulfato de magnesio. La terapia con sulfato de magnesio se suspenderá 24 horas después del parto. Si la presión arterial no se controla (reducción de la PA sistólica por debajo de 160 mmHg y diastólica de 110 mmHg) dentro de los 40 minutos posteriores al inicio de la terapia con sulfato de magnesio, se le administrará al paciente una dosis intravenosa de 5 mg de hidralazina, que puede repetirse cada 20 minutos según sea necesario. necesarios para controlar la presión arterial. Si la paciente aún necesita un mayor control de la PA, se le debe administrar cualquier cosa EXCEPTO labetalol para el control de la PA, es decir, nifedipina, hidralazina, etc. Las lecturas persistentes de presión arterial por encima de 160 sistólica y/o 110 diastólica son una violación del protocolo.

Después de la aleatorización, las pacientes serán tratadas según el protocolo estándar de trabajo de parto y parto para la preeclampsia en esa institución. Las únicas restricciones serán que no se administrarán otros medicamentos anticonvulsivos (aparte de los agentes del estudio) a menos que el paciente sea retirado del estudio. El uso de drogas no relacionadas con las convulsiones se registrará en el informe del caso. La inscripción de pacientes en el estudio no influirá, salvo en la elección del agente anticonvulsivo, en el manejo obstétrico de la paciente. Se emplearán los signos vitales de rutina por hora y el control de la frecuencia cardíaca fetal. Se utilizará un formulario de informe de caso estandarizado para todos los pacientes del estudio.

Los pacientes que experimenten una convulsión antes de recibir su fármaco del estudio, pero después de haber sido asignados al azar al estudio, serán retirados de la participación activa en el estudio y serán tratados de acuerdo con la práctica de rutina en esa institución. Aquellos pacientes asignados al azar a labetalol y que tengan una convulsión con el fármaco comenzarán con sulfato de magnesio según el protocolo institucional. Los pacientes en el brazo de sulfato de magnesio del estudio que convulsionan continuarán con sulfato de magnesio según el protocolo institucional. Dado que todos los pacientes mencionados anteriormente se habrán asignado al azar, se incluirán en el análisis por intención de tratar. Los datos de resultado se obtendrán en todos los pacientes aleatorizados, independientemente de si reciben el fármaco del estudio o si tienen que suspender el fármaco del estudio.

Recopilación y almacenamiento de datos:

Todos los datos de los pacientes se registrarán en una base de datos informática interactiva basada en Internet. La URL es www.labetalol.org y, a los fines de esta solicitud de subvención, los revisores pueden acceder a un programa de prueba/capacitación mediante la URL http://www.medscinet.com/labetaloltest/ el nombre de inicio de sesión: capacitación y la contraseña: la capacitación permitirá a los revisores revisar el sitio web de capacitación. La base de datos ha sido diseñada por MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) que tienen una amplia experiencia en el diseño, mantenimiento y gestión de grandes estudios multicéntricos basados ​​en Internet para organizaciones nacionales e internacionales (OMS, Gobierno de Suecia). La base de datos cumple con todos los protocolos de seguridad HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Parte 11 y NIH. Cada sitio de estudio tendrá una computadora disponible para el equipo de investigación para este estudio. La base de datos está configurada para garantizar que se ingresen datos correctos y completos. El programa determina la elegibilidad y solo permitirá la inscripción una vez que se cumplan los criterios específicos de inclusión y exclusión. Si es elegible, se le ofrecerá al paciente un formulario de consentimiento. Una vez que haya firmado el formulario de consentimiento, se inscribirá formalmente siguiendo las indicaciones en la pantalla. Luego, la computadora la asignará al azar a un grupo de tratamiento. Habrá indicaciones que guiarán al equipo de investigación a través de las hojas de recopilación de datos. Hay recordatorios incorporados para garantizar que se ingresen los datos demográficos y de resultados primarios esenciales. Además, ciertos campos no permitirán la entrada de datos si otros campos esenciales no se completan o si se ingresaron datos incorrectos. El programa consultará cualquier número imposible que se haya ingresado por error. Con suerte, esto reducirá los errores de la transcripción de datos y garantizará que se cumpla el protocolo. Las hojas de datos de eventos adversos se mostrarán automáticamente y deberán completarse antes de continuar con el estudio una vez que se noten los eventos notificables. Estos y todos los demás datos estarán siempre disponibles para el DSMB para su análisis, como se describe en otra parte de esta propuesta. Cada IP será responsable de garantizar la integridad de los datos de su sitio. Antes de que los datos se almacenen en la base de datos principal, cada PI del sitio requerirá una aprobación. Además, el coordinador del estudio y el IP del estudio serán responsables de verificar periódicamente todos los datos en busca de problemas de calidad y confiabilidad. La base de datos principal será monitoreada por el Investigador Principal en el sitio del Hospital St. Mark en Salt Lake City, Utah, para verificar la precisión y la calidad de los datos. Todos los investigadores se mantendrán actualizados sobre todos los informes de eventos adversos y análisis intermedios. El investigador principal del estudio, el Dr. Michael A. Belfort, MD, PhD o un co-investigador del estudio designado se pondrá en contacto con cada una de las instituciones de manera regular durante los 5 años del estudio para monitorear el ensayo. El coordinador del ensayo se asegurará de que todo el personal esté capacitado en el sistema. Supervisará la inscripción diariamente y será responsable de garantizar que todos los datos se transmitan a la base de datos central de manera oportuna y que se mantenga la integridad de los datos.

Horario de estudio

Reclutamiento de pacientes:

Uno de los principales obstáculos en cualquier investigación sobre la fisiopatología de la eclampsia es la inscripción de suficientes pacientes para lograr la significación estadística. Ningún centro por sí solo es capaz de realizar un estudio del alcance y naturaleza del propuesto en un plazo razonable. Por eso es fundamental que las redes multicéntricas como la que hemos establecido se utilicen al máximo de su capacidad y se respalden adecuadamente para que esto suceda. Todas las instituciones participantes en nuestra red entregan más de 1500 pacientes por año. Hemos demostrado en los sitios de St. Marks y la Universidad de Utah que la inscripción de 2 pacientes por semana es fácilmente alcanzable con la presencia y el estímulo en el sitio. Le hemos pedido a cada sitio que inscriba un mínimo de 2 pacientes por semana y esperamos más de los sitios más grandes (Texas Women's Hospital: 8000 partos por año, University of Minnesota Medical Center Hospitals 10 000 pacientes por año, instalaciones HCA de Utah 8000 partos por año). Dada una inscripción de 2 pacientes por semana de 20 sitios, anticipamos la inscripción anual de al menos 2000 pacientes y que este estudio se puede realizar de manera realista dentro de los 5 años. Además, esperamos que a medida que el Estudio LAMPET gane ímpetu y la información se difunda dentro de la red de instituciones obstétricas de HCA, tendremos más sitios que se unan al estudio. Hay un programa activo dentro de la Iniciativa de seguridad perinatal de HCA que recompensa a las instalaciones por Programas de calidad. HCA ha iniciado un sistema de calificación dentro de sus hospitales obstétricos que tiene como su estatus de "Centro de Excelencia" su cúspide. Este estatus dentro de la organización HCA confiere ventajas significativas a la instalación y, como tal, es una designación muy solicitada. Uno de los componentes para lograr el estatus de Centro de Excelencia es un programa activo de investigación obstétrica, y esperamos que el estudio LAMPET se establezca y continúe, representará una opción atractiva para los centros que deseen obtener el objetivo de Centro de Excelencia. Como se describió anteriormente, ya hay varias instalaciones de HCA más grandes que han comprometido un FTE de enfermería de 0.5 para este proyecto y se han incluido en la solicitud de subvención. Hay más instalaciones que han prometido apoyo y apoyo de enfermería comprometido, pero no son elegibles para recibir subvenciones debido a su menor tamaño y menor potencial para inscribir a los 2 pacientes requeridos por semana. A pesar de que no se les pagará nada, sus directores ejecutivos han comprometido hasta 0,5 FTE de enfermería para ayudar a estas instalaciones más pequeñas a participar. Anticipamos que más y más de los hospitales más pequeños también se unirán al estudio a medida que difundimos el proyecto en toda la compañía en reuniones divisionales y conferencias nacionales. Estos sitios en particular están preparados para participar en este estudio sin ningún tipo de apoyo y anticipamos que a medida que el estudio avanza y el protocolo se difunde, más instalaciones de HCA se inscribirán simplemente para la designación de Centro de Excelencia. Esto asegurará aún más el éxito de este proyecto. HCA tiene un programa de Carta de acuerdo que permite que cualquier hospital dentro del sistema acepte la aprobación del IRB del sitio de St. Marks y, por lo tanto, elude la burocracia costosa y que consume mucho tiempo. Esto permitirá que los médicos individuales y los grupos de profesionales que deseen participar en la investigación desempeñen un papel activo en un ECA importante. Los posibles investigadores principales podrán descargar el protocolo y una plantilla de consentimiento del sitio web del estudio para su propio uso. El Dr. Belfort examinará todos los cambios de formularios de consentimiento y protocolos que se puedan realizar para garantizar que solo sean cosméticos para satisfacer las necesidades particulares de esa institución. No se permitirán cambios sustanciales al protocolo o formulario de consentimiento.

Calendario:

5 años será una cantidad de tiempo realista para completar con éxito el estudio.

Análisis estadístico:

Uno de los procedimientos más utilizados para el análisis intermedio de un ensayo clínico es el enfoque de función de gasto de Lan y DeMets. Este método utiliza una función de tiempo para especificar la tasa a la que se gastará la probabilidad de error Tipo I total durante la prueba para que esta cantidad no exceda el nivel alfa deseado. Para este estudio se utilizará la función de gasto correspondiente a un límite de O'Brien y Fleming. Con este método, la tasa a la que se gasta el error tipo I es una función de la fracción de la información total disponible en el momento del análisis intermedio (es decir, el tiempo de información). El tiempo de información está determinado por el tipo de prueba estadística empleada. Para el análisis de la tasa de convulsiones, el tiempo de información es la proporción del total de pacientes aleatorizados. La siguiente tabla proporciona la puntuación Z en cada punto de tiempo requerido para considerar la finalización anticipada del estudio y para el análisis final para mostrar la significación estadística en el alfa = 0,05 nivel:

El procedimiento Lan-DeMets es flexible en el sentido de que no es necesario especificar de antemano el número total y el momento de los análisis secuenciales. Además, no hay ningún requisito de que las apariencias estén igualmente espaciadas. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos, un desarrollo sorprendente puede dar lugar a "aspectos" adicionales o incluso a un control continuo de los datos. El procedimiento de Lan-DeMets es flexible, ya que puede cambiar de monitoreo ocasional a continuo de los datos con un efecto insignificante en el nivel de error Tipo I.

Comité de Seguimiento de Datos:

Se ha establecido un comité de seguimiento de datos independiente para revisar el progreso del estudio. El comité de monitoreo de datos se reunirá periódicamente para revisar los resultados del ensayo, monitorear la seguridad del paciente y el progreso del estudio. El comité de seguimiento de datos se reunirá cuando aproximadamente el 25 %, el 50 % y el 75 % de los pacientes se hayan inscrito y entregado. No obstante, este comité será el encargado de decidir si es necesaria una mayor o menor frecuencia de reuniones. El comité de seguimiento de datos será completamente independiente del grupo de estudio y no incluirá a ningún miembro del equipo de investigación ni a ninguna persona con conflicto de intereses.