Labetalol kontra magnesiumsulfat (MgSO4) för förebyggande av eklampsiförsök (LAMPET)

Forskningsdesign och metoder:

Studien kommer att vara en multicenter, randomiserad, kontrollerad, klinisk prövning som jämför anti-anfallseffekten av parenteral och/eller oral labetalol (n = 4000) kontra parenteralt (intravenöst eller intramuskulärt) magnesiumsulfat (n = 4000) med mild eller svår havandeskapsförgiftning. som bedöms ha tillräcklig risk för att motivera anfallsprofylax med magnesiumsulfat. Detta möjliggör en 2% förlorad uppföljningsfrekvens. Patienter som får labetalol kommer antingen att ges en 20 mg intravenös laddningsdos IV följt av en 200 mg oral dos var 6:e ​​timme från tidpunkten för inkludering i studien till 24 timmar efter förlossningen, eller får endast den 200 mg orala dosen var 6:e ​​timme från inkludering. Huruvida en IV-dos är nödvändig eller inte kommer att avgöras av ansvarig läkare. Endast patienter som anses ha tillräcklig risk för att motivera omedelbar antihypertensiv behandling kommer att få den initiala IV-dosen. Patienter som randomiserats till magnesiumsulfatgruppen kommer att få intravenöst magnesiumsulfat som en laddningsdos på 4 eller 6 gram under 20 minuter följt av en kontinuerlig infusion på 1 eller 2 g/h till 24 timmar efter förlossningen. Det exakta MgSO4-protokollet som används kommer att bestämmas av det protokoll som används vid varje institution. Vi har tidigare visat i Nimodipin-studien (liksom andra med MAGPIE-studien) att det inte finns någon skillnad i anfallsfrekvens mellan 1g/h- och 2g/h-protokollen. Patienter på labetalolarmen i studien som krampar kommer att behandlas med magnesiumsulfat. Patienter på magnesiumsulfatarmen kommer att fortsätta att få magnesiumsulfat. Alla patienter som får kramper kommer att hanteras enligt enhetens standardprotokoll för eklampsibehandling.

Huvudsakliga resultatmått:

Förekomst av eklamptiska anfall efter inskrivning i studien.

Sekundära resultatmått

1. Moderlig:

   • Blodtryck, pulstryck och hjärtfrekvensförändringar
   • Behov av ytterligare blodtryckssänkande medicin (definierat av behovet av att kontrollera blodtrycket > 160 mmHg systoliskt och/eller 110 mmHg)
   • Subjektiv bedömning av biverkningar av patienten
   • Objektiv bedömning av nya komplikationer och/eller biverkningar av behandlande läkare
   • Arbets- och leveransparametrar inklusive; induktion till förlossningsintervall, graden av cervikal dilatation, oxytocindoser, förlossningens längd, förlossningsväg, blodförlust vid förlossningen och postpartumförlopp
   • Typ av anestesi som administreras (ingen, lokal infiltration endast för förlossning, epidural för förlossning, epidural för förlossning, spinal för förlossning, kombinerad/spinal epidural för förlossning, allmän anestesi för förlossning).

2. Foster och neonatal:

   • Förekomst av nydiagnostiserad fosterbesvär under förlossningen som kräver emergent förlossning
   • Navelsträngsgaser vid leverans (om tillgängligt på institution);
   • Apgar gör mål
   • Neonatalt resultat enligt definition av inläggning på NICU, sjukhusöverlevnad till utskrivning, längd på sjukhusöverlevnad, dagar på NICU, behov av blodtransfusion, behov av pressormedel, behov av mekanisk ventilation, neonatal hjärtrytmrubbningar, neonatal hjärtsvikt, nekrotiserande enterokolit, plötslig spädbarn död, neonatal sepsis, neonatal hypoglykemi, och det kommer att finnas ett annat block för att registrera andra identifierade komplikationer som inte nämns.

Institutionell granskning och förfaranden för informerat samtycke:

Protokollet för denna studie kommer att godkännas av den institutionella granskningsnämnden för varje deltagande institution och kopior av godkännandet kommer att finnas hos huvudutredaren innan läkemedlet dispenseras. Alla patienter kommer att ge skriftligt informerat samtycke och kommer att få protokollet beskrivet för dem på deras modersmål om de inte förstår engelska.

Studieprocedurer

Informerat samtycke:

Det slutliga protokollet kommer först att godkännas av lämpliga IRB:er i USA och utländska institutioner samt datakoordineringscentret. Alla kvinnor måste delta i en dialog med informerat samtycke och måste ge sitt skriftliga informerade samtycke före registrering och deltagande i studien.

Kvalificerade patienter som uppfyller de nödvändiga kriterierna för att delta i studien, men som inte vill delta i studien eller deras primärläkare inte vill att de ska delta kommer att registreras. Detta gör det möjligt för oss att bestämma procentandelen patienter som är berättigade men inte är inskrivna.

Inskrivning:

När förlossningen är planerad och inklusionskriterierna har uppfyllts kommer patienten antingen att kontaktas och rådfrågas av en utredare eller medutredare (som kan vara patientens primärvårdsläkare) och informerat skriftligt samtycke kommer att tas, eller så kommer hon att informeras av studien och ges ett samtycke från sjuksköterskan att läsa och sedan telefoniskt samtycke av en utredare på den platsen. Sjuksköterskan kommer sedan att dokumentera på samtyckesblanketten att patienten samtyckts av läkaren. Om patienten har gett sitt telefonsamtycke kommer en platsutredare att medunderteckna samtyckesdokumentet vid ett senare tillfälle.

Inträde i denna studie kommer inte på något sätt att påverka den obstetriska behandlingen av patienten, och patienten kommer att informeras om sin frihet att när som helst dra sig tillbaka utan att kompromissa med standarden på hennes behandling. All rutinmässig patientvård och rutinmässiga observationer kommer att utföras av förlossnings- och förlossningspersonalen.

Varje institution i USA kommer att korsreferens till IND-numret för US Principal Investigator (#63 966). Detta IND-nummer är endast nödvändigt för bidragsfinansiering. FDA har utvärderat denna studie och anser inte att den krävde ett IND-nummer av kliniska skäl eftersom labetalol redan är ett godkänt blodtryckssänkande läkemedel. Det enda skälet till att ett IND-nummer begärdes var för att vi skulle kunna uppfylla kraven för olika federala finansieringsorgan. De utländska institutionerna kommer inte att kräva ett IND-nummer utan kommer alla att kräva ett aktivt godkännande från sin institutionella granskningsnämnd.

Studieinterventioner

Interventioner:

Patienterna kommer att tilldelas en av två behandlingsgrupper med en randomiseringssekvens som förbereds och underhålls centralt av databasen. Den slumpmässiga permuterade blockmetoden för randomisering kommer att användas eftersom den garanterar att obalansen inte vid något tillfälle under randomiseringen kommer att vara stor och vid vissa punkter kommer antalet patienter i varje grupp att vara lika stort. Eftersom studien är avblindad kommer slumpmässiga blockstorlekar att användas. Randomisering kommer att stratifieras efter kliniskt centrum, paritet och ålder för att säkerställa balans mellan de två behandlingsgrupperna med avseende på förväntade skillnader i patientpopulationen och möjliga skillnader i patienthantering.

Tillräckliga lager av studieläkemedlen förvaras i förlossnings- och leveransområdena på studieställena för att säkerställa att ingen onödig försening av behandlingen påbörjas. Detta kommer att minska risken för att ett anfall inträffar efter randomisering men före läkemedelsadministrering. Eftersom denna studie kommer att ha en intention-to-treat-analys, kommer sådana patienter fortfarande att inkluderas i analysen i den grupp som de tilldelades.

Studieläkemedlen kommer att förvaras i lämpligt säkra områden i förlossnings- och förlossningssviten på varje plats. Detta system kommer att möjliggöra den mest effektiva administreringen av läkemedlet efter randomisering och kommer att begränsa frekvensen av avhopp på grund av anfall innan man får det avsedda läkemedlet. I denna avsikt-att-behandling-analys kommer varje patient att analyseras i den grupp hon ursprungligen tilldelades oavsett om hon fick läkemedlet eller inte.

Alla patientdata kommer att registreras i en internetbaserad interaktiv databas. URL:en är www.labetalol.org. Databasen har designats av MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) som har lång erfarenhet av att designa, underhålla och hantera stora multicenter internetbaserade studier för nationella och internationella organisationer (WHO, Sveriges regering). Databasen uppfyller alla HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 och NIH säkerhetsprotokoll. Varje studieplats kommer att ha en dator tillgänglig för forskargruppen för denna studie. Databasen är inrättad för att säkerställa att korrekta och fullständiga uppgifter läggs in. Programmet avgör behörighet och tillåter endast registrering när de specifika inkluderings- och uteslutningskriterierna är uppfyllda. Om det är berättigat kommer ett samtyckesformulär att erbjudas till patienten. När hon har undertecknat samtyckesformuläret kommer hon att formellt registreras enligt anvisningarna på skärmen. Datorn kommer sedan att randomisera henne till en behandlingsgrupp. Det kommer att finnas uppmaningar som kommer att vägleda forskargruppen genom datainsamlingsbladen. Det finns inbyggda påminnelser för att säkerställa att viktiga demografiska och primära resultatdata skrivs in. Dessutom tillåter vissa fält inte datainmatning om andra väsentliga fält inte är ifyllda eller har felaktiga uppgifter inmatade. Programmet kommer att fråga alla omöjliga siffror som kan anges av misstag. Detta kommer förhoppningsvis att minska fel från datatranskription och kommer att säkerställa att protokollet följs. Datablad för biverkningar kommer att visas automatiskt och kommer att krävas komplettering innan studien fortsätter när eventuella rapporterbara händelser noteras. Dessa och alla andra uppgifter kommer alltid att vara tillgängliga för (datasäkerhets- och övervakningsstyrelsen) DSMB för analys enligt vad som beskrivs på annat ställe i detta förslag.

Varje PI kommer att ansvara för att säkerställa integriteten hos data från deras webbplats. Innan data lagras i huvuddatabasen kommer en sign-off att krävas av varje plats-PI. Dessutom kommer studiesamordnaren och studieledaren att ansvara för att regelbundet kontrollera alla data för kvalitetsfrågor och tillförlitlighet. Huvuddatabasen kommer att övervakas med avseende på noggrannhet och kvalitet på data av huvudutredaren vid St. Mark's Hospital i Salt Lake City, Utah. Alla utredare kommer att hållas uppdaterade om alla/alla biverkningsrapporter och interimsanalyser.

Patienter som randomiserats till labetalol kommer att få två 100 mg tabletter oralt. Labetalol-tabletterna (200 mg) kommer att upprepas var 6:e ​​timme, såvida inte patienten är hypotensiv (BP < 90 mmHg systoliskt och/eller 60 mmHg diastoliskt). Tabletterna kommer att sväljas med högst 10 cc vatten. Till de patienter där det kliniska teamet önskar en snabbare intravenös dosering, kommer en enda 20 mg labetalol att ges innan den orala dosen tas. Labetalolbehandling kommer att fortsätta i 24 timmar efter förlossningen.

Om blodtrycket inte är kontrollerat (sänkning av blodtrycket till < 160 systoliskt och < 110 mmHg diastoliskt) inom 40 minuter efter påbörjad labetalolbehandling, kommer patienten att få en intravenös dos på 20 mg labetalol, som kan ökas i en eskalerande dos till en maximalt 80 mg (20 mg, 40 mg, 80 mg) var 20:e minut efter behov för att kontrollera blodtrycket tills ett kumulativt maximum på 240 mg har getts. Det är extremt viktigt att blodtrycket kontrolleras enligt det här protokollet och varje avvikelse från dessa instruktioner kommer att betraktas som ett protokollbrott.

Även om upprepad labetalol krävs för blodtryckskontroll kommer patienten att fortsätta att få 200 mg labetalol oralt var 6:e ​​timme såvida hon inte har bradykardi eller hypotoni (enligt definitionen av ett blodtryck på < 90 mmHg systoliskt och/eller < 60 mmHg diastoliskt). Om blodtrycket inte kontrolleras med labetalol kommer patienten att få sitt blodtryck kontrollerat av leveransteamet med hjälp av vilket annat medel de väljer. På de institutioner där intravenös labetalol inte är tillgänglig kommer patienten att få en intravenös dos på 5 mg hydralazin, som kan upprepas var 20:e minut vid behov för att kontrollera blodtrycket.

Patienter som randomiserats till studiens magnesiumsulfatarm kommer att få en 4-6 gram intravenös laddningsdos per institutionsprotokoll under minst 20 minuter, och detta kommer att följas av en kontinuerlig infusion på 1-2 gram per timme. Magnesiumsulfatnivåer kommer att registreras enligt det vanliga protokollet för det deltagande sjukhuset endast på de sjukhus där detta är protokollet. Magnesiumsulfatnivåer är inte obligatoriska så länge det finns ett aktivt protokoll för att bestämma närvaron eller frånvaron av magnesiumsulfattoxicitet. Magnesiumsulfatbehandling kommer att avbrytas 24 timmar efter förlossningen. Om blodtrycket inte är kontrollerat (sänkning av blodtrycket till under 160 mmHg systoliskt och 110 mmHg diastoliskt) inom 40 minuter efter påbörjad magnesiumsulfatbehandling, kommer patienten att ges en intravenös dos på 5 mg hydralazin, som kan upprepas var 20:e minut som nödvändigt för att kontrollera blodtrycket. Om patienten fortfarande behöver ytterligare blodtryckskontroll ska hon ges vad som helst UTOM labetalol för blodtryckskontroll, dvs nifedipin, hydralazin, etc. Ihållande blodtrycksvärden över 160 systoliskt och/eller 110 diastoliskt är ett protokollöverträdelse.

Efter randomisering kommer patienter att hanteras enligt standardförlossningsprotokollet för havandeskapsförgiftning på den institutionen. De enda begränsningarna kommer att vara att inga andra anti-anfallsmediciner (förutom studiemedlen) kommer att ges om inte patienten tas bort från studien. Användning av icke-anfallsrelaterade droger som används kommer att registreras i fallrapporten. Inskrivningen av patienter i studien kommer inte, annat än i valet av anti-anfallsmedel, att påverka den obstetriska behandlingen av patienten. Rutinmässiga vitala tecken och fostrets hjärtfrekvensövervakning kommer att användas. Ett standardiserat fallrapportformulär kommer att användas för alla studiepatienter.

Patienter som upplever ett anfall innan de får sitt studieläkemedel, men efter att ha blivit randomiserade till studien, kommer att avlägsnas från aktivt deltagande i studien och behandlas enligt rutinpraxis på den institutionen. De patienter som randomiserats till labetalol och som har ett anfall på läkemedlet kommer att påbörjas med magnesiumsulfat enligt institutionellt protokoll. Patienter på magnesiumsulfatarmen i studien som krampar kommer att fortsätta med magnesiumsulfat enligt institutionellt protokoll. Eftersom alla ovan nämnda patienter kommer att ha randomiserats kommer de att inkluderas i avsikten att behandla analysen. Utfallsdata kommer att erhållas på alla randomiserade patienter, oavsett om de får studieläkemedlet eller måste sluta med studieläkemedlet.

Datainsamling och lagring:

Alla patientdata kommer att registreras i en internetbaserad interaktiv databas. Webbadressen är www.labetalol.org och för denna bidragsansökan kan granskarna komma åt ett test-/träningsprogram med hjälp av URL:en http://www.medscinet.com/labetaloltest/ inloggningsnamnet: utbildning och lösenordet: utbildning gör det möjligt för granskare att granska utbildningswebbplatsen. Databasen har designats av MedSciNet (http://www.medscinet.se/msn/home.htm) som har lång erfarenhet av att designa, underhålla och hantera stora multicenter internetbaserade studier för nationella och internationella organisationer (WHO, Sveriges regering). Databasen uppfyller alla HCA, HIPPA, FDA CRF 21 Part 11 och NIH säkerhetsprotokoll. Varje studieplats kommer att ha en dator tillgänglig för forskargruppen för denna studie. Databasen är inrättad för att säkerställa att korrekta och fullständiga uppgifter läggs in. Programmet avgör behörighet och tillåter endast registrering när de specifika inkluderings- och uteslutningskriterierna är uppfyllda. Om det är berättigat kommer ett samtyckesformulär att erbjudas till patienten. När hon har undertecknat samtyckesformuläret kommer hon att formellt registreras enligt anvisningarna på skärmen. Datorn kommer sedan att randomisera henne till en behandlingsgrupp. Det kommer att finnas uppmaningar som kommer att vägleda forskargruppen genom datainsamlingsbladen. Det finns inbyggda påminnelser för att säkerställa att viktiga demografiska och primära resultatdata skrivs in. Dessutom tillåter vissa fält inte datainmatning om andra väsentliga fält inte är ifyllda eller har felaktiga uppgifter inmatade. Programmet kommer att fråga alla omöjliga siffror som kan anges av misstag. Detta kommer förhoppningsvis att minska fel från datatranskription och kommer att säkerställa att protokollet följs. Datablad för biverkningar kommer att visas automatiskt och kommer att krävas komplettering innan studien fortsätter när eventuella rapporterbara händelser noteras. Dessa och alla andra data kommer alltid att vara tillgängliga för DSMB för analys som beskrivs på annat ställe i detta förslag. Varje PI kommer att ansvara för att säkerställa integriteten hos data från deras webbplats. Innan data lagras i huvuddatabasen kommer en sign-off att krävas av varje plats-PI. Dessutom kommer studiesamordnaren och studieledaren att ansvara för att regelbundet kontrollera alla data för kvalitetsfrågor och tillförlitlighet. Huvuddatabasen kommer att övervakas med avseende på noggrannhet och kvalitet på data av huvudutredaren vid St. Mark's Hospital i Salt Lake City, Utah. Alla utredare kommer att hållas uppdaterade om alla/alla biverkningsrapporter och interimsanalyser. Studiens huvudutredare, Dr. Michael A. Belfort, MD, PhD eller en utsedd studiemedforskare kommer att ha regelbunden kontakt med var och en av institutionerna under de fem år som studien pågår för att övervaka studien. Provsamordnaren kommer att se till att all personal är utbildad i systemet. Hon kommer att övervaka inskrivningen dagligen och kommer att ansvara för att se till att all data överförs till den centrala databasen i tid och att dataintegriteten upprätthålls.

Studietidtabell

Patientrekrytering:

En av de stora stötestenarna i all forskning om patofysiologin för eklampsi är inskrivningen av tillräckligt många patienter för att uppnå statistisk signifikans. Inget enskilt centrum är kapabelt att slutföra en studie av omfattningen och arten av det föreslagna inom en rimlig tidsperiod. Av denna anledning är det viktigt att multicenternätverk som det vi har etablerat används till sin fulla kapacitet och stöds på ett adekvat sätt för att tillåta detta att hända. Alla de deltagande institutionerna i vårt nätverk levererar över 1500 patienter per år. Vi har visat på platserna i St. Marks och University of Utah att inskrivning av 2 patienter per vecka är lätt att uppnå med närvaro på plats och uppmuntran. Vi har bett varje plats att registrera minst 2 patienter per vecka och vi förväntar oss mer från de större platserna (Texas Women's Hospital - 8000 leveranser per år, University of Minnesota Medical Center Hospitals 10 000 patienter per år, Utah HCA-anläggningar 8000 leveranser per år år). Givet en rekrytering av 2 patienter per vecka från 20 platser räknar vi med årliga inskrivningar av minst 2000 patienter och att denna studie realistiskt kan utföras inom 5 år. Dessutom förväntar vi oss att när LAMPET-studien får fart och information sprids inom HCA-nätverket av obstetriska institutioner kommer vi att ha fler webbplatser som ansluter sig till studien. Det finns ett aktivt program inom HCA Perinatal Safety Initiative som belönar anläggningar för kvalitetsprogram. HCA har startat ett betygssystem inom sina obstetriska sjukhus som har status som "Center of Excellence". Denna status inom HCA-organisationen ger betydande fördelar för anläggningen och är som sådan en mycket eftertraktad beteckning. En av komponenterna för att uppnå Center of Excellence-status är ett aktivt obstetrisk forskningsprogram, och vi förväntar oss att LAMPET-studien kommer att vara etablerad och pågående, den kommer att representera ett attraktivt alternativ för centra som vill uppnå Center of Excellence-målet. Som skisserats ovan finns det redan ett antal av de större HCA-anläggningarna som har åtagit sig 0,5 sjuksköterske heltid till detta projekt och har inkluderats i bidragsansökan. Det finns fler anläggningar som har utlovat stöd och åtagit sig omvårdnadsstöd men som inte är berättigade till bidragsfinansiering på grund av sin mindre storlek och lägre potential för att registrera de erforderliga 2 patienterna per vecka. Trots att de inte kommer att få något betalt, har deras vd:s åtagit sig upp till 0,5 sjuksköterskeheltidsanställda för att hjälpa dessa mindre anläggningar att delta. Vi räknar med att fler och fler av de mindre sjukhusen också kommer att ansluta sig till studien när vi sprider projektet i hela företaget på avdelningsmöten och nationella konferenser. Dessa särskilda platser är beredda att delta i den här studien utan något stöd och vi förväntar oss att allt eftersom studien fortskrider och protokollet sprids kommer ytterligare HCA-anläggningar att registrera sig helt enkelt för utnämningen av Center of Excellence. Detta kommer ytterligare att säkerställa framgång för detta projekt. HCA har ett Letter of Agreement-program som gör det möjligt för alla sjukhus inom systemet att acceptera IRB-godkännandet från St. Marks-platsen, och därmed kringgår tidskrävande och kostsam byråkrati. Detta kommer att tillåta enskilda läkare och grupper av utövare som vill delta i forskning att spela en aktiv roll i en större RCT. Potentiella huvudutredare kommer att kunna ladda ner protokollet och en mall för samtycke från studiewebbplatsen för eget bruk. Alla samtyckesformulär och protokolländringar som kan göras kommer att granskas av Dr. Belfort för att säkerställa att dessa endast är kosmetiska för att tillfredsställa institutionens särskilda behov. Inga väsentliga ändringar av protokollet eller samtyckesformuläret kommer att tillåtas.

Tidtabell:

5 år kommer att vara en realistisk tid för att framgångsrikt slutföra studien.

Statistisk analys:

En av de mest använda procedurerna för interimsanalys av en klinisk prövning är Lans och DeMets' utgiftsfunktionsmetod. Denna metod använder en funktion av tid för att specificera den hastighet med vilken den totala typ I-felsannolikheten ska spenderas under försöket så att denna kvantitet inte överstiger den önskade alfanivån. För denna studie kommer den utgiftsfunktion som motsvarar en O'Brien och Fleming-gräns att användas. Med denna metod är hastigheten med vilken typ I-felet förbrukas en funktion av andelen av den totala informationen som är tillgänglig vid tidpunkten för interimsanalysen (d.v.s. informationstid). Informationstiden bestäms av vilken typ av statistiskt test som används. För analys av anfallsfrekvensen är informationstiden andelen av de totala patienter som randomiserats. Tabellen nedan visar Z-poängen vid varje tidpunkt som krävs för att överväga att avsluta studien tidigt och för att slutlig analys ska visa statistisk signifikans vid alfa=0,05 nivå:

Lan-DeMets-proceduren är flexibel genom att det totala antalet och tidpunkten för de sekventiella analyserna inte behöver specificeras i förväg. Det finns heller inget krav på att utseendet ska vara lika fördelade. I vissa kliniska prövningar kan dock en överraskande utveckling leda till extra "looks" eller till och med kontinuerlig övervakning av data. Lan-DeMets-proceduren är flexibel genom att den kan byta från tillfällig till kontinuerlig övervakning av data med försumbar effekt på typ I-felnivån.

Dataövervakningskommitté:

En oberoende dataövervakningskommitté har inrättats för att granska studiens framsteg. Dataövervakningskommittén kommer att träffas regelbundet för att granska prövningsresultat, övervaka patientsäkerhet och studieframsteg. Dataövervakningskommittén kommer att träffas när cirka 25 %, 50 % och 75 % av patienterna har skrivits in och förlossats. Denna kommitté kommer dock att ansvara för att besluta om fler eller mindre frekventa möten är nödvändiga. Dataövervakningskommittén kommer att vara helt oberoende av studiegruppen och kommer inte att inkludera någon medlem av forskargruppen eller någon individ med en intressekonflikt.