18F FAZAによる低酸素イメージング。子宮頸がんの予後への影響

序章

腫瘍の低酸素状態は、子宮頸癌 (5) を含むいくつかの種類のヒト癌 (1-4) の局所進行および予後に対する予後因子であることが示されています。 腫瘍内の酸素の分布は、血管新生の少ない腫瘍中心に向かって減少する可能性があります (6、7)。

低酸素症は、腫瘍形成を含む多くの病理学的プロセスにおいて重要な因子であり、放射線療法に対する抵抗性、悪性進行、転移と関連しています。 低酸素はがん細胞と正常細胞の両方に有毒ですが、がん細胞は遺伝的および適応的変化を受けて、低酸素環境内でも生存し、さらには増殖できるようになります。 これらのプロセスは、悪性表現型と悪性腫瘍の挙動に寄与します。

低酸素症は抗がん治療に悪影響を及ぼします(8)。 放射線療法は進行性子宮頸がんの主要な治療法であり、標的細胞を破壊するために酸素からのフリーラジカルを必要とし、低酸素領域の細胞は放射線誘発性の細胞死に耐性があることが判明しました(9)。 腫瘍の低酸素状態を測定するためのゴールドスタンダードは、コンピューター化された酸素感受性電極を使用する侵襲的技術です。 この方法は面倒で高価であり、低酸素測定の一般的な臨床ツールにはなっていません (10、11)。

陽電子放射断層撮影法 (PET) は、腫瘍組織の低酸素イメージングにとって興味深く有望な診断手段となります。 この目的のためにいくつかのトレーサーが開発されており、フルオロミソニダゾール (18FMISO) はヒトと動物の両方で最も広範囲に研究された低酸素トレーサーです (12-15)。 FMISO を使用した低酸素イメージングの以前の結果では、低酸素体積率として表される腫瘍低酸素の局所分布が示されています (16)。 しかし、その主な欠点は、クリアランス速度が遅いことと、親油性が高いことにあります。

18Fフルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（18FAZA）は最近合成され、PETとオートラジオグラフィーを使用して低酸素症トレーサーとしてさまざまな腫瘍担持マウスに導入され、有望な結果が得られています。 (17)。 18FAZA は、動物において 18F-MISO と比較して優れた生動態も示しました (18)。 FAZA の安全性と実現可能性は最近、頭頸部の進行性扁平上皮癌患者 10 人を対象に評価されました。 この研究の著者らは、FAZA による PET イメージングは​​頭頸部腫瘍患者に対して安全かつ実行可能であると結論付けています。 (19)。

研究の目的

この研究の目的は、新規低酸素 PET トレーサー 18FAZA を使用して、放射線化学療法前、治療中、および治療後の子宮頸がん (原発および/またはリンパ節) の腫瘍低酸素組織、潜在的な量的変化および生物学的挙動を視覚化することです。

材料および方法

忍耐

子宮頸癌（T2Nx または TxN1）患者 25 名が本研究に含まれます。 子宮頸がんのルーチン的な治療前病期分類に加えて、18FAZA PETは、計画された放射線/化学療法中(小線源療法の直前)および治療後3ヶ月に実施されます。

合成および品質管理 18FAZA (Research Center Seibersdorf)

18FMISO は前述のように合成されます (20)。 18F-FAZA の合成は次のように行われます (21): 1 mL のジメチルスルホキシド中の 5 mg の前駆体 1-(2,3-ジアセチル-5-トシル-α-D-アラビノフラノシル)-2-ニトロイミダゾールと共沸乾燥させた18F-フッ化物、15 mgのKryptofix 2.2.2の混合物。 (Merck)、および 3.5 mg の K2CO3、100℃で 5 分間。 １ｍＬの０．１Ｎ ＮａＯＨで加水分解した後（２分間、３０℃）、０．５ｍＬの０．４Ｎ ＮａＨ ２ ＰＯ ４ を加えて中和した。 生成物を最初にアルミナカートリッジ (Alu N light; Waters) を使用して精製し、次に高速液体クロマトグラフィー (HPLC) (Phenomenex Nucleosil C18; エタノール/NaH2PO4 緩衝液 (5:95); 流量、4 mL/min; 検出紫外線 (320nm) )、Na(Tl))。 生成物は、ビームの端で 20.7%±3.5% (n=12) の放射化学的収率で得られました。 35µA で 1 時間照射すると、9.1 +-1.4GBq (n=8) の 18FFAZA が分離されます。

[18F]FAZA PET検査

忍耐

18FFAZAイメージングは​​、専用のフルリングPETスキャナー（Advance、General Electric Medical Systems、ウィスコンシン州ミルウォーキー）で一晩絶食した後、すべての患者に対して実行されます。 患者は、アクティビティの投与後 (動的スキャン)、および 2 時間後 (静的スキャン) にスキャンされます。 画像取得ごとに 10 分間の透過スキャンが実行されます。 すべての画像は、128x128 のマトリックスの 3D モードで取得されます。 ダイナミック スキャン (骨盤) は、370 MBq 18FFAZA の静脈内投与から始まります。 最初の 1 時間で、21 フレームが取得されます (20 秒のフレームが 6 つ、30 秒のフレームが 6 つ、150 秒のフレームが 2 つ、300 秒のフレームが 4 つ、600 秒のフレームが 3 つ)。 塗布の 2 時間後に、10 分間の静的スキャン (骨盤 + 腹部) が取得されます。 画像は反復アルゴリズム (OSEM) を使用して再構成されます。 取得した画像の視覚的解釈に加えて、腫瘍組織（原発およびリンパ節）内の関心領域（ROI）を描画することによって半定量的分析が実行されます。 これらの ROI については、標準化摂取値 (SUV) と正常組織 (筋肉) に対する比率の両方が計算されます。

採血

FAZA PETスキャンと同時に、タンパク質濃度（VEGF、オステオポンチン、PAI）の測定のために血液サンプル（10ml）が採取されます。 各患者から合計 30 ml の血液が採取されます。

放射線負荷

18FFAZA (370MBq) 検査の推定放射線量は約 12 mSv (胸部 CT 検査に相当) です。

リスク、副作用、毒性

フッ素-18(18F)標識化合物は、トシレート前駆体をキャリア無添加の18F-フッ化物で求核置換することにより、> 74 MBq/nmolの比活性で得られます。 したがって、370 MBq 18F-FAZA の投与は < 5 nmol の化合物に相当し、いかなる薬理学的効果も毒性効果も発揮しません。 18FMISO などの同様の放射性医薬品は、ヒトでの臨床使用では副作用を示さなかった (22)

患者の基準も含めて

組織学的に証明された子宮頸がんFIGOステージIB2～IVAの最初の診断。 治癒を目的とした治療の意図がある 年齢 < 80歳 過去に標準的子宮摘出術または根治的子宮摘出術を受けていない

患者の除外基準

妊娠中、授乳中の女性、1時間動かずに横たわることができない患者。

緩和治療、再発疾患、術前化学療法、その他の既存の悪性腫瘍、年齢 > 80 歳、

統計 (SUV)

結果は中央値 (範囲) として表示されます。 t 検定はグループの比較に使用され、p 値 <0.05 は有意であるとみなされます。

「SUV 中央値」: 特定の関心領域 (ROI) の最大 SUV の中央値を表します。