原発性自然気胸の予防のための単純吸引後の胸腔内ミノサイクリン

バックグラウンド：

原発性自然気胸は、若くて背が高く痩せた男性に最もよく発生します(1、2)。 最初のエピソードの後の推定再発率は 23 ～ 50% です (3)。 原発性自然気胸の最初のエピソードを呈する患者の最適な治療法は不明のままです。 最近発行された英国胸部学会 (British Thoracic Society (BTS)) のガイドライン (4) では、介入を必要とするすべての原発性気胸に対する第一選択治療として、単純な吸引が推奨されています。 しかし、この処置の 1 年間の再発率は 26 ～ 30% と高く (5)、標準治療としては不適切でした。

化学刺激剤の胸腔内注入 (化学的胸膜癒着術) は、空気漏れの期間を短縮し、手術患者と非手術患者の自然気胸の再発率を減らす効果的な方法です (6、7)。 光ら。胸腔内テトラサイクリンが自然気胸患者の同側再発率を低下させるのに有効であることを示している(7)。 しかし、最近発表されたガイドラインでは、開胸または VATS による外科的介入後の気胸の再発率は、外科的胸膜癒着術の有無にかかわらず、はるかに少ないため、化学的胸膜癒着術は、患者が手術を受けることを望まないか、または受けることができない場合にのみ試みるべきであると推奨されています。化学的胸膜癒着術の後よりも（4、8）。 その結果、化学的胸膜癒着術が原発性自然気胸に使用されることはめったになく、気胸の再発防止における単純吸引後の追加の化学的胸膜癒着術の効果は評価されていません。

最も一般的に使用された刺激剤であったテトラサイクリンは、もはや入手できません。 テトラサイクリンの誘導体であるミノサイクリンは、ウサギの胸膜線維症の誘発においてテトラサイクリンと同じくらい効果的です(9)。 以前の研究では、追加のミノサイクリン胸膜癒着術が安全で便利な手順であり、原発性自然気胸の胸腔鏡治療後の長期にわたる空気漏れと同側の再発率の低下に関連することを示しました（10、11）。

本研究では、単純な吸引後に原発性自然気胸の最初のエピソードを有する患者に追加のミノサイクリン胸膜癒着術を無作為に投与し、再発率を低下させることができるかどうかをテストします。 この研究は、NTUHおよび極東記念病院の治験審査委員会（IRB）のプロトコル、GCP、および該当する要件に準拠します。

患者と方法:

研究デザイン この研究は、単純な吸引後に追加のミノサイクリン胸膜癒着術が原発性自然気胸の再発予防に有効かどうかを評価するための前向き無作為対照試験です。

主要な目的 主要なエンドポイントは、気胸の単純吸引後のミノサイクリン群と観察群の間の同側再発率を比較することです。

副次的な目的

1. ミノサイクリン胸膜癒着術の安全性プロファイル
2. 即時の成功率、1 週間の成功率、合併症率、入院率、入院期間、胸痛の程度などの初期の結果。
3. ミノサイクリン胸膜癒着術の長期的影響。残存胸痛の程度や肺機能検査など。

適格基準

患者は、この研究に参加するためのすべての選択基準を満たす必要があります。

1. 男性か女性。
2. 15 歳から 40 歳までの年齢。
3. 自然気胸の最初のエピソード。
4. 症候性 (呼吸困難または胸痛) または空気の縁が CXR で 2cm を超えており、単純な吸引が必要
5. 手動吸引直後の完全またはほぼ完全かつ持続的な肺拡張

6. 臓器機能要件:

   1. -十分な血液機能（Hb > 10 g/dl、ANC > 1.5 x 109/L、血小板 > 100 x 109/L）
   2. -正常な腎および肝機能：血清クレアチニン<1 x ULN、SGPTおよびSGOT <2.5 x ULN、アルカリホスファターゼ<5 x ULN
7. 書面によるインフォームドコンセント

除外基準は次のとおりです。

1. 基礎に肺疾患がある（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症など）
2. 胸腔チューブの挿入または手術を必要とする血胸または緊張性気胸を伴う
3. 以前の気胸の病歴
4. -以前の同側胸部手術の病歴
5. テトラサイクリンまたはミノサイクリンに対するアレルギー
6. 妊娠中または授乳中の患者。

7. その他の重篤な併発疾患または病状：

   1. うっ血性心不全または不安定狭心症。
   2. -研究登録前の1年以内の心筋梗塞の病歴。
   3. コントロールされていない高血圧または不整脈。
   4. -認知症または発作を含む重大な神経障害または精神障害の病歴。
   5. 静脈内投与を必要とする活動性感染症。 抗生物質。 無作為化、治療、またはフォローアップ手順を受けることを望まない被験者は、研究から除外されます。 被験者はまた、自分の意志でいつでも試験を辞退することができます。

ランダム化:

患者は、治療群に数値的に対応するコンピュータ生成表を使用して、別々の乱数リストを使用して各センターで無作為に割り付けられ、2 つの治療群のいずれかに割り当てられます。 試験治療のランダム化コードは、研究が終了するまで維持され、ランダム化手順を知らなかった研究者によって破られます。

手動吸引 手動吸引は次のように実行されます: 患者は半仰臥位で座っていました。 皮膚の消毒とフィールドの準備の後、小口径のピッグテール カテーテル (6-10 フレンチ) は、鎖骨中線の 2 番目の肋間スペースに 2% リドカインによる局所麻酔後に導入されます。 カテーテルが胸膜腔に入った後、滅菌粘着テープを使用してカテーテルを皮膚に固定し、三方弁を介して 50 ml 注射器に接続します。 抵抗が感じられ、空気が吸引されなくなるまで、手動で空気を吸引します。 その後、カテーテルを留置したまま胸部レントゲン撮影を行います。

ミノサイクリン胸膜癒着術 ミノサイクリン群では、30 mL の 1% リドカイン塩酸塩 (300 mg)、続いて 300 mg のミノサイクリン (Mirosin®、Taiwan Panbiotic Laboratories、高雄、台湾) を含む生理食塩水 30 mL の溶液が胸膜に注入されます。ピッグテールカテーテルまたは胸腔チューブを介して空洞。 観察群では何も投与しない。 研究期間中、他の化学的胸膜癒着剤の投与は禁止されています。 筋肉内メペリジン塩酸塩 (Demerol®、50mg/アンプル) は、痛みが耐えられなくなった場合、患者の要求に応じて 4 ～ 6 時間ごとに投与されます。手術直後または翌朝に行います。 VASは、ミノサイクリン投与の6時間後に直ちに評価されます。

調査のエンドポイント:

主要エンドポイントは、手術後の同側再発率です。 二次エンドポイントには、ミノサイクリン胸膜癒着術の安全性、早期の結果、および長期的な影響が含まれます。

即時成功率: 手動吸引直後の完全またはほぼ完全で持続的な肺拡張として定義されます。 胸腔ドレナージの即時成功とは、肺が完全に拡張し、空気漏れがなく、カテーテル留置後 24 時間以内に胸部ドレーンが除去されることと定義されます。

1 週間の成功率は、吸引またはチューブ挿入の最初の試みから 1 週間後の完全かつ持続的な肺拡張として定義されます。

1 年間の成功: 1 年間のフォローアップ期間中に再発性気胸がないこと。 .

安全性評価:

安全性評価は、すべての毒性、有害事象、安全性実験室検査、バイタルサイン、身体検査の監視と記録で構成されます。 報告されていない有害事象は、軽度、中等度、重度、および生命を脅かすものとして分類されます。 有害事象が集計され、発生率が計算されます。

サンプルサイズの見積もり:

臨床的有意性を達成するには、300 人の患者 (各グループで 150 人) のサンプルサイズが必要です (0.05 で)。 ミノサイクリンによって再発率が 30% から 15% に減少し、脱落率が 10% の場合。 計画された中間分析は、少なくとも12か月の追跡調査で150人の患者が登録された後に実施されます。 統計分析は、実際の治療ベースではなく、治療意図ベースで実行されます。

経過観察 退院後、1 週間、1 か月、3 か月、6 か月ごとに外来で経過観察を行い、胸部 X 線撮影を行います。 その後、患者がいつ職場や学校に戻ったか、いつ再発したか、いつ再発したかなどの標準的な質問票に従って、電話での会話によってグループの割り当てを知らされていない登録看護師によってフォローアップが 6 か月ごとに行われます。そしてそれがどのように扱われるか。 残存する術後の胸痛は、0 から 5 までの痛みスコアで評価されます。0 は無痛です。 1 は時折の不快感です。 2 時折の鎮痛剤の使用。 3 は非アヘン系鎮痛薬を使用しています。 4 は、アヘン剤を使用した通常の痛みです。 5は重度の難治性の痛みです。 すべての患者は、少なくとも12か月間追跡されます。 患者は、胸の痛み、呼吸困難、または気胸の再発に関連する兆候がある場合はいつでも、診療所に戻ったり救急部門を訪れたりすることができます。

肺機能分析 肺機能検査は、手術後少なくとも 6 か月後に病院の外来予約に参加できる患者に対して実行されます。 努力肺活量 (FVC) と 1 秒間の努力呼気量 (FEV1.0) Microspiro HI-298（チェストコーポレーション、東京、日本）のスパイロメーターを使用して、患者を座らせて測定します。 最低 3 回の許容可能な強制呼気操作が実行され、最良の 1 つが分析用に選択されます。

データ収集と統計分析 臨床データ、胸腔ドレナージの期間、入院期間、合併症、要求されたメペリジンの投与量、および VAS のデータが収集されます。 年齢や体重などの連続変数は、平均 + 標準偏差として表され、2 サンプル t 検定によって分析されます。 性別や喫煙状況などのカテゴリ変数は、頻度 (%) で表示され、フィッシャーの正確確率検定によって分析されます。 VAS (0 から 10) によって測定された術後の痛みの強さは、平均値 (95% 信頼区間) でまとめられ、Wilcoxon 順位和検定によって比較されました。 残存胸痛のスコアは、Wilcoxon 順位和検定によって分析されます。 再発の有無はカプラン・マイヤー法で解析し、ログランク検定で比較します。

参照：

1. Gobbel WG Jr、Rhea WG、Nelson IA、Daniel RA Jr. 自然気胸。 J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345。
2. リヒター J、グウィン JF. 若年者における自然気胸。 ソラックス 1971;25:409-417。
3. ライトRW。 自然気胸の管理。 Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258。
4. ヘンリー M、アーノルド T、ハーベイ J。胸膜疾患グループ、標準治療委員会、英国胸部学会。 自然気胸の管理に関する BTS ガイドライン。 ソラックス 2003;58(Supple 2):39-52.
5. のっぺんM、AJRCCM、2003
6. 八田 T、坪田 N、吉村 M、柳川 M. 術後の空気漏れと悪性胸水の制御のための胸腔内ミノサイクリン。 教武外科 1990;43:283-286.
7. ライト RW、オハラ VS、モリッツ TE、マケルヒニー AJ、バッツ R、ハーケンソン CM、リード RC、サスーン CS、イーストリッジ CE、バーガー R、他 再発性自然気胸の予防のための胸腔内テトラサイクリン。 JAMA 1990;264:2224-2230。
8. バウマン MH、ストレンジ C、ヘフナー JE、ライト R、カービー TJ、クライン J、ルケティク JD、パナチェク EA、サーン SA。 AACP 気胸コンセンサス グループ。 自然気胸の管理：米国胸部医師会デルファイのコンセンサス声明。 チェスト 2001;119:590-602.
9. ライト RW、ワン NS、サスーン CSH、グルアー SE、バルガス FS。 ウサギにおける胸膜硬化剤としてのテトラサイクリンとミノサイクリンの有効性の比較。 チェスト 1994;106:577-582。
10. Chen JS、Hsu HH、Kuo SW、Tsai PR、Chen RJ、Lee JM、Lee YC: 原発性自然気胸に対する胸腔鏡手術後の追加のミノサイクリン胸膜癒着術の効果。 チェスト 2004;125:50-55.
11. Chen JS、Hsu HH、Chen RJ、Kuo SW、Huang PM、Tsai PR 、Lee JM、Lee YC: 原発性自然気胸に対する胸腔鏡手術後の追加のミノサイクリン胸膜癒着術。 Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.