Intrapleural minocyclin efter simpel aspiration til forebyggelse af primær spontan pneumothorax

Baggrund:

Primær spontan pneumothorax forekommer oftest hos unge, høje, magre mænd (1, 2). Den estimerede recidivrate er 23-50 % efter første episode (3). Optimal behandling af patienter med en første episode af primær spontan pneumothorax er fortsat ukendt. I de nyligt offentliggjorte retningslinjer fra British Thoracic Society (BTS) (4) anbefales simpel aspiration som førstelinjebehandling for alle primære pneumothoraces, der kræver intervention. Imidlertid var 1-års gentagelseshyppigheden af ​​denne procedure så høj som 26-30% (5), hvilket gør den uhensigtsmæssig som en standard for pleje.

Intrapleural instillation af et kemisk irritationsmiddel (kemisk pleurodesis) er en effektiv måde at forkorte varigheden af ​​luftlækager og reducere hyppigheden af ​​tilbagevendende spontan pneumothorax hos kirurgiske og ikke-kirurgiske patienter (6, 7). Light et al. har vist, at intrapleuralt tetracyclin er effektivt til at reducere frekvensen af ​​ipsilateralt tilbagefald hos patienter med spontan pneumothorax (7). Imidlertid anbefalede de nyligt offentliggjorte retningslinjer, at kemisk pleurodese kun bør forsøges, hvis patienten enten ikke er villig til eller ude af stand til at gennemgå en operation, fordi hyppigheden af ​​recidiv af pneumothoraces efter kirurgisk indgreb enten ved thorakotomi eller VATS, med eller uden kirurgisk pleurodesis, er langt mindre end efter kemisk pleurodesis (4, 8). Som følge heraf er kemisk pleurodese sjældent blevet brugt i primær spontan pneumothorax, og effekten af ​​yderligere kemisk pleurodese efter simpel aspiration til at forhindre gentagelse af pneumothoraces er aldrig blevet evalueret.

Tetracyklin, som var det mest almindeligt anvendte irritationsmiddel, er ikke længere tilgængeligt. Minocyclin, et derivat af tetracyclin, er lige så effektivt som tetracyclin til at inducere pleurafibrose hos kaniner (9). I de tidligere undersøgelser har vi vist, at yderligere minocyclin pleurodesis er en sikker og bekvem procedure, der forbindes med lavere frekvenser af langvarige luftlækager og ipsilateralt tilbagefald efter thorakoskopisk behandling af primær spontan pneumothorax (10, 11).

I denne undersøgelse vil yderligere minocyclin pleurodesis blive administreret tilfældigt hos patienter med første episode af primær spontan pneumothorax efter simpel aspiration for at teste, om det kan reducere frekvensen af ​​tilbagefald. Denne undersøgelse vil overholde protokollen, GCP og gældende krav fra Institutional Review Boards (IRB) på NTUH og Far Eastern Memorial Hospital.

Patienter og metoder:

Undersøgelsesdesign Denne undersøgelse er et prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg til at evaluere, om yderligere minocyclin pleurodesis efter simpel aspiration vil være effektiv til at forhindre tilbagefald af primær spontan pneumothorax.

Primært mål Det primære endepunkt er at sammenligne frekvensen af ​​ipsilateralt tilbagefald mellem minocyclin- og observationsgrupperne efter simpel aspiration af pneumothorax.

Sekundære mål

1. Sikkerhedsprofil af minocyclin pleurodesis
2. Tidlige resultater, herunder øjeblikkelige succesrater, én uges succesrater, komplikationsrater, hospitalsindlæggelsesrater, varighed af indlæggelse og grader af brystsmerter.
3. Langtidsvirkninger af minocyclin pleurodesis, herunder grader af resterende brystsmerter og lungefunktionstest.

Berettigelseskriterier

Patienter skal opfylde ALLE inklusionskriterierne for at deltage i denne undersøgelse:

1. Mand eller kvinde.
2. Alder mellem 15 og 40 år.
3. Første episode af spontan pneumothorax.
4. Symptomatisk (dyspnø eller brystsmerter) eller luftkanten er > 2 cm på CXR, hvilket kræver simpel aspiration
5. Fuldstændig eller næsten fuldstændig og vedvarende lungeudvidelse umiddelbart efter manuel aspiration

6. Krav til organfunktion:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/L, blodplader > 100 x 109/L)
   2. Normale nyre- og leverfunktioner: serumkreatinin < 1 x ULN, SGPT og SGOT < 2,5 x ULN, alkalisk fosfatase < 5 x ULN
7. Skriftligt informere samtykke

Udelukkelseskriterierne er:

1. Med underliggende lungesygdom (astma, kronisk obstruktiv lungesygdom, bronkiektasi osv.)
2. Med hæmotorax eller spændingspneumothorax, der kræver indsættelse eller operation af brystrøret
3. En historie med tidligere pneumothorax
4. En historie om tidligere ipsilateral thoraxoperation
5. Allergi over for tetracyclin eller minocyclin
6. Gravide eller ammende patienter.

7. Andre alvorlige samtidige sygdomme eller medicinske tilstande:

   1. Kongestiv hjertesvigt eller ustabil angina pectoris.
   2. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 1 år før studiestart.
   3. Ukontrolleret hypertension eller arytmi.
   4. Anamnese med betydelige neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder demens eller anfald.
   5. Aktiv infektion, der kræver i.v. antibiotika. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at gennemgå randomisering, behandling eller opfølgningsprocedurer, vil blive fjernet fra undersøgelsen. Forsøgspersoner kan også trække sig fra retssagen til enhver tid efter deres vilje.

Randomisering:

Patienterne vil blive randomiseret på hvert center med separate tilfældige nummerlister i en af ​​de to behandlingsgrupper ved hjælp af en computergenereret tabel, der numerisk svarer til behandlingsgruppen. Forsøgsbehandlingens randomiseringskoder vil blive bibeholdt indtil slutningen af ​​undersøgelsen og vil blive brudt af efterforskere, der var blinde for randomiseringsproceduren.

Manuel aspiration Manuel aspiration vil blive udført som følger: Patienterne blev siddende i semi-liggende stilling. Efter huddesinfektion og feltforberedelse indføres et småkaliber grisehalekateter (6-10 franske) efter lokalbedøvelse med 2% lidokain i det andet interkostale rum, ved midclavicular line. Efter at kateteret er kommet ind i pleurarummet, vil kateteret blive fastgjort til huden ved hjælp af sterilt klæbende tape og forbundet via en trevejsventil til en 50 ml sprøjte. Luft vil blive aspireret manuelt, indtil der kunne mærkes en modstand, og luften ikke længere blev aspireret. Herefter vil der blive foretaget et røntgenbillede af thorax med kateteret på plads.

Minocyclin pleurodesis I minocyclingruppen vil 30 ml 1% lidocainhydrochlorid (300 mg) efterfulgt af en opløsning af 30 ml normalt saltvand indeholdende 300 mg minocyclin (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) blive inddryppet i pleural hulrum gennem pig-tail kateteret eller brystrøret. I observationsgruppen vil der ikke blive administreret noget. Administration af andre kemiske pleurodesismidler er forbudt i undersøgelsesperioden. Intramuskulært meperidinhydrochlorid (Demerol®, 50 mg/ampul) vil blive administreret hver 4. til 6. time i henhold til patientens anmodning, hvis smerten blev utålelig, ikke kunne lindres med orale analgetika, og visuel analog skala var større end 7. Røntgen af ​​thorax vil udføres umiddelbart postoperativt eller næste morgen. VAS vil blive evalueret umiddelbart 6 timer senere efter minocyclin administration.

Undersøgelsens endepunkter:

Det primære slutpunkt vil være frekvensen af ​​ipsilateralt tilbagefald efter proceduren. Sekundære endepunkter omfatter sikkerhed, tidlige resultater og langsigtede virkninger af minocyclin pleurodesis.

Umiddelbare succesrater: defineret som fuldstændig eller næsten fuldstændig og vedvarende lungeudvidelse umiddelbart efter manuel aspiration. Umiddelbar succes for dræning af thoraxrør er defineret som fuldstændig lungeudvidelse, fravær af luftlækage og fjernelse af thoraxdræn inden for 24 timer efter kateterplacering.

En uges succesrater defineres som fuldstændig og vedvarende lungeudvidelse en uge efter det første forsøg med aspiration eller sondeindsættelse.

Et års succes: fravær af tilbagevendende pneumothorax i en 1-årig opfølgningsperiode. .

Sikkerhedsvurderinger:

Sikkerhedsvurderinger vil bestå af overvågning og registrering af al toksicitet, uønskede hændelser, sikkerhedslaboratorieundersøgelse, vitale tegn, fysisk undersøgelse. De uønskede hændelser, som ikke er rapporteret, vil blive klassificeret som milde, moderate, svære og livstruende. Bivirkninger vil blive opstillet i tabelform, og incidensraterne vil blive beregnet.

Estimeret prøvestørrelse:

En stikprøvestørrelse på 300 patienter (150 i hver gruppe) vil være nødvendig for at nå klinisk betydning (ved 0,05) niveau med en styrke på 0,9), hvis minocyclin reducerede gentagelsesraten fra 30 % til 15 %, og frafaldsraten er 10 %. En planlagt interimanalyse vil blive gennemført efter indskrivning af 150 patienter med mindst 12 måneders opfølgning. Statistisk analyse vil blive udført på en intention-to-treat-basis i stedet for på et faktisk behandlingsgrundlag.

Opfølgning Efter udskrivelse fra sygehuset følges patienterne i ambulatoriet efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder, hvor der vil blive foretaget røntgen af ​​thorax. Opfølgninger vil herefter blive foretaget hver 6. måned af en sygeplejerske, som er blindet for gruppetildelingen ved telefonsamtale, ifølge et standardspørgeskema, der indeholdt, hvornår patienten vender tilbage til arbejde eller skole, om der er sket et tilbagefald, hvornår det skete, og hvordan det behandles. Resterende postoperative brystsmerter vil blive vurderet på en smertescore fra 0 til 5, hvor 0 er smertefri; 1 er lejlighedsvis ubehag; 2 er lejlighedsvis brug af analgetika; 3 bruger ikke-opiat-analgetika; 4 er regelmæssig smerte ved hjælp af opiater; 5 er svære og vanskelige smerter. Alle patienter vil blive fulgt i mindst 12 måneder. Patienter kan vende tilbage til klinikken eller besøge skadestuen, når de har brystsmerter, dyspnø eller andre tegn relateret til tilbagefald af pneumothorax.

Lungefunktionsanalyse Lungefunktionstest vil blive udført for patienter, der er i stand til at møde op til et ambulant hospital mindst 6 måneder efter operationen. Forceret vitalkapacitet (FVC) og forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1.0) vil blive målt ved hjælp af et spirometer af Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokyo, Japan) med patienterne siddende. Der udføres minimum tre acceptable tvangsudåndingsmanøvrer, og den bedste vil blive udvalgt til analyse.

Dataindsamling og statistisk analyse De kliniske data, varigheden af ​​thoraxdræning, længden af ​​hospitalsophold, komplikationer, anmodede doser af meperidin og data om VAS vil blive indsamlet. Kontinuerlige variabler såsom alder eller vægt vil blive udtrykt som middelværdi + standardafvigelse og analyseret ved t-test med to prøver. Kategoriske variabler såsom køn eller rygestatus vil blive præsenteret efter frekvens (%) og analyseret af Fishers eksakte test. Intensiteten af ​​postoperativ smerte målt ved VAS (fra 0 til 10) blev opsummeret ved middelværdi (95 procent konfidensinterval) og sammenlignet med Wilcoxon rank-sum test. Score af resterende brystsmerter vil blive analyseret ved Wilcoxon rank-sum test. Frihed for gentagelse vil blive analyseret ved Kaplan-Meier metoden, og sammenligninger vil blive foretaget ved log-rank test.

Reference:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Spontan pneumothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Spontan pneumothorax hos unge forsøgspersoner. Thorax 1971;25:409-417.
3. Lys RW. Behandling af spontan pneumothorax. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Pleural Diseases Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. BTS retningslinjer for behandling af spontan pneumothorax. Thorax 2003;58(Supple 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Intrapleural minocyclin til postoperativ luftlækage og kontrol af malign pleural effusion. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Intrapleural tetracyclin til forebyggelse af tilbagevendende spontan pneumothorax. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; AACP Pneumothorax Consensus Group. Håndtering af spontan pneumothorax: en konsensuserklæring fra American College of Chest Physicians Delphi. Chest 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Sammenligning af effektiviteten af ​​tetracyclin og minocyclin som pleurale skleroserende midler hos kaniner. Chest 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Effekter af yderligere minocyclin pleurodesis efter thorakoskopiske procedurer for primær spontan pneumothorax. Chest 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Yderligere minocyclin pleurodesis efter thorakoskopisk kirurgi til primær spontan pneumothorax. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.