Intrapleurální minocyklin po jednoduché aspiraci pro prevenci primárního spontánního pneumotoraxu

Pozadí:

Primární spontánní pneumotorax se nejčastěji vyskytuje u mladých, vysokých, štíhlých mužů (1, 2). Odhadovaná míra recidivy je 23–50 % po první epizodě (3). Optimální léčba pacientů s první epizodou primárního spontánního pneumotoraxu zůstává neznámá. V nedávno publikovaných pokynech British Thoracic Society (BTS) [4] je jednoduchá aspirace doporučována jako léčba první volby u všech primárních pneumotoraktů vyžadujících intervenci. Roční míra recidivy tohoto postupu však byla až 26–30 % [5], což jej činí nevhodným jako standardní péče.

Intrapleurální instilace chemického dráždidla (chemická pleurodéza) je účinným způsobem, jak zkrátit dobu úniku vzduchu a snížit četnost recidivujícího spontánního pneumotoraxu u chirurgických i nechirurgických pacientů (6, 7). Light a kol. prokázali, že intrapleurální tetracyklin je účinný při snižování míry ipsilaterální recidivy u pacientů se spontánním pneumotoraxem [7]. Nedávno publikované pokyny však doporučovaly, aby se chemická pleurodéza zkoušela pouze v případě, že pacient buď nechce nebo není schopen podstoupit operaci, protože míra recidivy pneumotoracií po chirurgickém zákroku buď torakotomií nebo VATS, s chirurgickou pleurodézou nebo bez ní, je mnohem nižší. než po chemické pleurodéze (4, 8). V důsledku toho byla chemická pleurodéza u primárního spontánního pneumotoraxu používána jen zřídka a účinek další chemické pleurodézy po jednoduché aspiraci v prevenci recidivy pneumotoraxů nebyl nikdy hodnocen.

Tetracyklin, který byl nejčastěji používaným dráždidlem, již není dostupný. Minocyklin, derivát tetracyklinu, je stejně účinný jako tetracyklin při indukci pleurální fibrózy u králíků (9). V předchozích studiích jsme prokázali, že další minocyklinová pleurodéza je bezpečný a pohodlný postup, který je spojen s nižší mírou prodloužených úniků vzduchu a ipsilaterální recidivou po torakoskopické léčbě primárního spontánního pneumotoraxu (10, 11).

V této studii bude další minocyklinová pleurodéza náhodně podávána pacientům s první epizodou primárního spontánního pneumotoraxu po jednoduché aspiraci, aby se otestovalo, zda může snížit míru recidivy. Tato studie bude v souladu s protokolem, GCP a příslušnými požadavky Institutional Review Boards (IRB) NTUH a Far Eastern Memorial Hospital.

Pacienti a metody:

Uspořádání studie Tato studie je prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie, která má zhodnotit, zda bude další minocyklinová pleurodéza po jednoduché aspiraci účinná v prevenci recidivy primárního spontánního pneumotoraxu.

Primární cíl Primárním cílovým bodem je porovnat míru ipsilaterální recidivy mezi skupinami s minocykliny a pozorovanými skupinami po jednoduché aspiraci pneumotoraxu.

Sekundární cíle

1. Bezpečnostní profil minocyklinové pleurodézy
2. Časné výsledky, včetně okamžité úspěšnosti, týdenní úspěšnosti, míry komplikací, míry hospitalizace, délky hospitalizace a stupně bolesti na hrudi.
3. Dlouhodobé účinky minocyklinové pleurodézy, včetně stupňů reziduální bolesti na hrudi a testu funkce plic.

Kritéria způsobilosti

Pacienti musí splňovat VŠECHNA kritéria pro zařazení do této studie:

1. Muž nebo žena.
2. Věk mezi 15 a 40 lety.
3. První epizoda spontánního pneumotoraxu.
4. Symptomatická (dušnost nebo bolest na hrudi) nebo okraj vzduchu je > 2 cm na CXR vyžadující jednoduchou aspiraci
5. Úplná nebo téměř úplná a trvalá expanze plic bezprostředně po manuální aspiraci

6. Požadavky na funkci orgánů:

   1. Přiměřená hematologická funkce (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/l, krevní destičky > 100 x 109/l)
   2. Normální funkce ledvin a jater: sérový kreatinin < 1 x ULN, SGPT a SGOT < 2,5 x ULN, alkalická fosfatáza < 5 x ULN
7. Písemný informativní souhlas

Kritéria vyloučení jsou:

1. Se základním plicním onemocněním (astma, chronická obstrukční plicní nemoc, bronchiektázie atd.)
2. S hemotoraxem nebo tenzním pneumotoraxem vyžadujícím zavedení nebo operaci hrudní trubice
3. Předchozí pneumotorax v anamnéze
4. Historie předchozí ipsilaterální hrudní operace
5. Alergie na tetracyklin nebo minocyklin
6. Těhotné nebo kojící pacientky.

7. Jiná závažná doprovodná onemocnění nebo zdravotní stavy:

   1. Městnavé srdeční selhání nebo nestabilní angina pectoris.
   2. Anamnéza infarktu myokardu během 1 roku před vstupem do studie.
   3. Nekontrolovaná hypertenze nebo arytmie.
   4. Anamnéza významných neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně demence nebo záchvatů.
   5. Aktivní infekce vyžadující i.v. antibiotika. Subjekty, které nejsou ochotny podstoupit randomizaci, léčbu nebo následné postupy, budou ze studie vyřazeny. Subjekty také mohou ze své vůle kdykoli odstoupit ze studie.

Randomizace:

Pacienti budou v každém centru randomizováni se samostatnými seznamy náhodných čísel do jedné ze dvou léčebných skupin pomocí počítačem generované tabulky, která číselně odpovídá léčené skupině. Randomizační kódy pokusné léčby budou zachovány až do konce studie a budou porušeny výzkumníky, kteří byli slepí k postupu randomizace.

Manuální aspirace Manuální aspirace bude provedena následovně: pacienti byli usazeni v pololeže na zádech. Po dezinfekci kůže a terénní přípravě bude po lokální anestezii 2% lidokainem zaveden malorážní pig-tail katétr (6-10 francouzských) do druhého mezižeberního prostoru, na středoklíční čáře. Poté, co katetr vstoupí do pleurálního prostoru, bude katetr fixován na kůži pomocí sterilní lepicí pásky a připojen přes třícestný ventil k 50ml injekční stříkačce. Vzduch bude nasáván ručně, dokud neucítíte odpor a vzduch již nebude nasáván. Poté bude provedeno rentgenové vyšetření hrudníku se zavedeným katétrem.

Minocyklinová pleurodéza Ve skupině s minocykliny bude do pleury vkapáno 30 ml 1% lidokain hydrochloridu (300 mg) a následně roztok 30 ml normálního fyziologického roztoku obsahujícího 300 mg minocyklinu (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan). dutiny přes pig-tail katetr nebo hrudní trubici. V pozorovací skupině nebude nic administrováno. Podávání jiných chemických látek pro pleurodézu je během období studie zakázáno. Intramuskulární meperidin hydrochlorid (Demerol®, 50 mg/ampule) bude podáván každé 4 až 6 hodin podle požadavku pacienta, pokud se bolest stala nesnesitelnou, nebylo možné ji zmírnit perorálními analgetiky a vizuální analogová stupnice byla větší než 7. Rentgen hrudníku bude provést bezprostředně po operaci nebo druhý den ráno. VAS bude vyhodnocen ihned po 6 hodinách po podání minocyklinu.

Cílové body studie:

Primárním koncovým bodem bude míra ipsilaterální recidivy po výkonu. Sekundární koncové body zahrnují bezpečnost, časné výsledky a dlouhodobé účinky minocyklinové pleurodézy.

Okamžitá úspěšnost: definována jako úplná nebo téměř úplná a přetrvávající expanze plic bezprostředně po manuální aspiraci. Okamžitý úspěch drenáže hrudní trubice je definován jako úplná expanze plic, absence úniku vzduchu a odstranění hrudního drénu do 24 hodin po zavedení katétru.

Jednotýdenní úspěšnost je definována jako úplná a přetrvávající expanze plic jeden týden po prvním pokusu o aspiraci nebo zavedení hadičky.

Jednoroční úspěch: nepřítomnost recidivujícího pneumotoraxu během 1ročního období sledování. .

Hodnocení bezpečnosti:

Hodnocení bezpečnosti se bude skládat z monitorování a zaznamenávání veškeré toxicity, nežádoucích účinků, bezpečnostního laboratorního vyšetření, vitálních funkcí, fyzikálního vyšetření. Nežádoucí účinky, které nebudou hlášeny, budou klasifikovány jako mírné, střední, závažné a život ohrožující. Nežádoucí příhoda bude uvedena do tabulky a bude vypočtena četnost výskytu.

Odhad velikosti vzorku:

K dosažení klinické významnosti bude zapotřebí velikost vzorku 300 pacientů (150 v každé skupině) (při 0,05 úroveň s mocninou 0,9), pokud minocyklin snížil míru recidivy z 30 % na 15 % a míra odpadnutí je 10 %. Plánovaná prozatímní analýza bude provedena po zařazení 150 pacientů s minimálně 12měsíčním sledováním. Statistická analýza bude prováděna spíše na základě záměru k léčbě než na základě skutečné léčby.

Sledování Po propuštění z nemocnice budou pacienti sledováni na ambulancích v 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících a 6 měsících, kde bude provedena rentgenografie hrudníku. Sledování pak bude provádět každých 6 měsíců registrovaná sestra, která je zaslepena k rozdělení skupiny pomocí telefonického rozhovoru, podle standardního dotazníku, který zahrnoval, když se pacient vrátí do práce nebo do školy, zda došlo k recidivě, kdy k ní došlo, a jak se to léčí. Zbytková pooperační bolest na hrudi bude hodnocena podle skóre bolesti od 0 do 5, kde 0 je bezbolestná; 1 je občasné nepohodlí; 2 je příležitostné použití analgetik; 3 používá neopiátová analgetika; 4 je pravidelná bolest při užívání opiátů; 5 je silná a nezvladatelná bolest. Všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 12 měsíců. Pacienti se mohou vrátit na kliniku nebo navštívit pohotovost, kdykoli mají bolesti na hrudi, dušnost nebo jakékoli známky související s recidivou pneumotoraxu.

Analýza plicních funkcí Testy plicních funkcí budou provedeny u pacientů, kteří jsou schopni ambulantně docházet do nemocnice alespoň 6 měsíců po operaci. Forsírovaná vitální kapacita (FVC) a usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1.0) budou měřeny pomocí spirometru Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokio, Japonsko) se sedícími pacienty. Budou provedeny minimálně tři přijatelné manévry s nuceným výdechem a pro analýzu bude vybrán ten nejlepší.

Sběr dat a statistická analýza Budou shromažďována klinická data, délka hrudní drenáže, délka hospitalizace, komplikace, požadované dávky meperidinu a data VAS. Spojité proměnné, jako je věk nebo hmotnost, budou vyjádřeny jako průměr + standardní odchylka a analyzovány dvouvzorkovým t-testem. Kategorické proměnné, jako je pohlaví nebo kuřácký status, budou prezentovány podle frekvence (%) a analyzovány přesným Fisherovým testem. Intenzita pooperační bolesti měřená VAS (od 0 do 10) byla shrnuta jako průměr (95% interval spolehlivosti) a porovnána Wilcoxonovým rank-sum testem. Skóre reziduální bolesti na hrudi bude analyzováno Wilcoxonovým rank-sum testem. Bez recidivy bude analyzována Kaplan-Meierova metoda a srovnání bude provedeno log-rank testem.

Odkaz:

1. Gobbel WG Jr., Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Spontánní pneumotorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Spontánní pneumotorax u mladých jedinců. Thorax 1971;25:409-417.
3. Lehký RW. Léčba spontánního pneumotoraxu. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Skupina pleurálních nemocí, Výbor pro standardy péče, British Thoracic Society. Pokyny BTS pro léčbu spontánního pneumotoraxu. Thorax 2003;58(Supple 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Intrapleurální minocyklin pro pooperační únik vzduchu a kontrolu maligního pleurálního výpotku. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Intrapleurální tetracyklin pro prevenci recidivujícího spontánního pneumotoraxu. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; AACP Pneumotorax Consensus Group. Léčba spontánního pneumotoraxu: prohlášení o konsenzu American College of Chest Physicians Delphi. Truhla 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Srovnání účinnosti tetracyklinu a minocyklinu jako pleurálních sklerotizujících činidel u králíků. Chest 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Účinky další minocyklinové pleurodézy po torakoskopických výkonech pro primární spontánní pneumotorax. Hrudník 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Další minocyklinová pleurodéza po torakoskopické operaci primárního spontánního pneumotoraxu. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 548-554.