Doopłucnowa minocyklina po prostej aspiracji w profilaktyce pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej

Tło:

Pierwotna samoistna odma opłucnowa występuje najczęściej u młodych, wysokich, szczupłych mężczyzn (1, 2). Szacowany odsetek nawrotów po pierwszym epizodzie wynosi 23-50% (3). Optymalne leczenie pacjentów zgłaszających się z pierwszym epizodem pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej pozostaje nieznane. W niedawno opublikowanych wytycznych British Thoracic Society (BTS) (4) jako leczenie pierwszego rzutu we wszystkich pierwotnych odmach opłucnowych wymagających interwencji zaleca się prostą aspirację. Jednak odsetek nawrotów tej procedury w ciągu 1 roku wynosił aż 26-30% (5), co czyni ją niewłaściwą jako standard postępowania.

Doopłucnowe wkroplenie chemicznego czynnika drażniącego (chemiczna pleurodeza) jest skutecznym sposobem na skrócenie czasu trwania przecieków powietrza i zmniejszenie częstości nawrotów samoistnej odmy opłucnowej u pacjentów chirurgicznych i niechirurgicznych (6, 7). Światło i in. wykazali, że doopłucnowa tetracyklina jest skuteczna w zmniejszaniu częstości nawrotów po tej samej stronie u pacjentów z samoistną odmą opłucnową (7). Jednak ostatnio opublikowane wytyczne zalecają, aby chemiczną pleurodezę podejmować tylko wtedy, gdy pacjent nie chce lub nie może poddać się operacji, ponieważ częstość nawrotów odmy opłucnowej po interwencji chirurgicznej przez torakotomię lub VATS, z chirurgiczną pleurodezą lub bez, jest znacznie mniejsza niż po chemicznej pleurodezie (4, 8). W rezultacie pleurodeza chemiczna była rzadko stosowana w pierwotnej samoistnej odmie opłucnowej, a wpływ dodatkowej pleurodezy chemicznej po prostej aspiracji w zapobieganiu nawrotom odmy opłucnowej nigdy nie został oceniony.

Tetracyklina, która była najczęściej stosowaną substancją drażniącą, nie jest już dostępna. Minocyklina, pochodna tetracykliny, jest równie skuteczna jak tetracyklina w wywoływaniu zwłóknienia opłucnej u królików (9). We wcześniejszych badaniach wykazaliśmy, że dodatkowa pleurodeza minocyklinowa jest bezpieczną i wygodną procedurą, która wiąże się z mniejszym odsetkiem przedłużonych wycieków powietrza i nawrotów po tej samej stronie po torakoskopowym leczeniu pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej (10, 11).

W niniejszym badaniu dodatkowa pleurodeza minocyklinowa zostanie losowo podana pacjentom z pierwszym epizodem pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej po prostej aspiracji, aby sprawdzić, czy może to zmniejszyć częstość nawrotów. To badanie będzie zgodne z protokołem, GCP i odpowiednimi wymaganiami Institutional Review Boards (IRB) NTUH i Far Eastern Memorial Hospital.

Pacjenci i metody:

Projekt badania To badanie jest prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem mającym na celu ocenę, czy dodatkowa pleurodeza minocyklinowa po prostej aspiracji będzie skuteczna w zapobieganiu nawrotom pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej.

Pierwszorzędowy cel Pierwszorzędowym punktem końcowym jest porównanie częstości nawrotów po tej samej stronie między minocykliną a grupami obserwacyjnymi po prostej aspiracji odmy opłucnowej.

Cele drugorzędne

1. Profil bezpieczeństwa pleurodezy minocykliny
2. Wczesne wyniki, w tym natychmiastowe wskaźniki sukcesu, tygodniowe wskaźniki sukcesu, wskaźniki powikłań, wskaźniki hospitalizacji, czas trwania hospitalizacji i stopnie bólu w klatce piersiowej.
3. Długoterminowe skutki pleurodezy minocykliny, w tym stopnie resztkowego bólu w klatce piersiowej i test czynnościowy płuc.

Kryteria kwalifikacji

Pacjenci muszą spełniać WSZYSTKIE kryteria włączenia do tego badania:

1. Mężczyzna czy kobieta.
2. Wiek od 15 do 40 lat.
3. Pierwszy epizod samoistnej odmy opłucnowej.
4. Objawowe (duszność lub ból w klatce piersiowej) lub brzeg powietrza > 2 cm w CXR wymagający prostej aspiracji
5. Całkowite lub prawie całkowite i trwałe rozszerzenie płuc natychmiast po ręcznej aspiracji

6. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   1. Prawidłowa czynność hematologiczna (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/l, płytki krwi > 100 x 109/l)
   2. Prawidłowe funkcje nerek i wątroby: kreatynina w surowicy < 1 x GGN, SGPT i SGOT < 2,5 x GGN, fosfataza zasadowa < 5 x GGN
7. Pisemna zgoda informacyjna

Kryteria wykluczenia to:

1. Z podstawową chorobą płuc (astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc, rozstrzenie oskrzeli itp.)
2. Z hemothorax lub prężną odmą opłucnową wymagającą założenia lub operacji drenu klatki piersiowej
3. Historia wcześniejszej odmy opłucnowej
4. Historia wcześniejszej operacji klatki piersiowej po tej samej stronie
5. Alergia na tetracyklinę lub minocyklinę
6. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.

7. Inne poważne współistniejące choroby lub schorzenia:

   1. Zastoinowa niewydolność serca lub niestabilna dusznica bolesna.
   2. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania.
   3. Niekontrolowane nadciśnienie lub arytmia.
   4. Historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym otępienie lub drgawki.
   5. Aktywna infekcja wymagająca i.v. antybiotyki. Pacjenci, którzy nie chcą poddać się randomizacji, leczeniu lub procedurom kontrolnym, zostaną usunięci z badania. Osoby badane mogą również wycofać się z badania w dowolnym momencie według własnej woli.

Randomizacja:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w każdym ośrodku z oddzielnymi listami liczb losowych do jednej z dwóch grup leczenia przy użyciu wygenerowanej komputerowo tabeli liczbowo odpowiadającej grupie leczenia. Kody randomizacji leczenia próbnego zostaną utrzymane do końca badania i zostaną złamane przez badaczy, którzy byli ślepi na procedurę randomizacji.

Aspiracja ręczna Aspiracja ręczna zostanie przeprowadzona w następujący sposób: pacjenci siedzą w pozycji półleżącej. Po dezynfekcji skóry i przygotowaniu pola, po znieczuleniu miejscowym z 2% lidokainą w drugiej przestrzeni międzyżebrowej, na linii środkowoobojczykowej, zostanie wprowadzony cewnik typu pig-tail małego kalibru (6-10 francuskich). Po wprowadzeniu cewnika do jamy opłucnej cewnik zostanie przymocowany do skóry za pomocą sterylnej taśmy klejącej i połączony zastawką trójdrożną ze strzykawką o pojemności 50 ml. Powietrze będzie zasysane ręcznie, aż do wyczucia oporu i zaprzestania zasysania. Następnie zostanie wykonane prześwietlenie klatki piersiowej z założonym cewnikiem.

Pleurodeza minocyklinowa W grupie minocyklinowej do opłucnej zostanie wkroplone 30 ml 1% chlorowodorku lidokainy (300 mg), a następnie roztwór 30 ml soli fizjologicznej zawierający 300 mg minocykliny (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Tajwan). jamę ustną przez cewnik typu pig-tail lub rurkę w klatce piersiowej. W grupie obserwacyjnej nic nie będzie podawane. W okresie studiów zabronione jest podawanie innych chemicznych środków wywołujących pleurodezę. Chlorowodorek meperydyny domięśniowo (Demerol®, 50 mg/ampułkę) będzie podawany co 4 do 6 godzin, zgodnie z życzeniem pacjenta, jeśli ból stał się nie do zniesienia, nie można go było złagodzić doustnymi lekami przeciwbólowymi, a wizualna skala analogowa była większa niż 7. wykonać bezpośrednio po operacji lub następnego dnia rano. VAS zostanie oceniony natychmiast 6 godzin później po podaniu minocykliny.

Punkty końcowe badania:

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie częstość nawrotów po tej samej stronie po zabiegu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują bezpieczeństwo, wczesne wyniki i długoterminowe skutki pleurodezy minocykliny.

Wskaźniki natychmiastowego sukcesu: zdefiniowane jako całkowite lub prawie całkowite i trwałe rozszerzenie płuc natychmiast po ręcznej aspiracji. Natychmiastowe powodzenie drenażu klatki piersiowej definiuje się jako całkowite rozszerzenie płuc, brak wycieku powietrza i usunięcie drenażu klatki piersiowej w ciągu 24 godzin po umieszczeniu cewnika.

Jednotygodniowe wskaźniki powodzenia definiuje się jako całkowite i trwałe rozszerzenie płuc po jednym tygodniu od pierwszej próby aspiracji lub wprowadzenia rurki.

Roczny sukces: brak nawracającej odmy opłucnowej podczas rocznej obserwacji. .

Oceny bezpieczeństwa:

Ocena bezpieczeństwa będzie polegać na monitorowaniu i rejestrowaniu wszystkich toksyczności, zdarzeń niepożądanych, badaniu laboratoryjnym bezpieczeństwa, parametrach życiowych, badaniu fizycznym. Zdarzenia niepożądane, które nie zostaną zgłoszone, zostaną sklasyfikowane jako łagodne, umiarkowane, ciężkie i zagrażające życiu. Zdarzenie niepożądane zostanie zestawione w tabeli i obliczone zostaną współczynniki zapadalności.

Oszacowanie wielkości próby:

Do osiągnięcia istotności klinicznej potrzebna będzie próba licząca 300 pacjentów (150 w każdej grupie) poziom z mocą 0,9), jeśli minocyklina zmniejszyła częstość nawrotów z 30% do 15%, a częstość rezygnacji wynosiła 10%. Planowana analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po włączeniu 150 pacjentów z co najmniej 12-miesięczną obserwacją. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona na zasadzie zamiaru leczenia, a nie na podstawie faktycznego leczenia.

Obserwacja Po wypisaniu ze szpitala pacjenci będą obserwowani w ambulatoriach po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach, gdzie zostanie wykonane zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Badania kontrolne będą następnie przeprowadzane co 6 miesięcy przez dyplomowaną pielęgniarkę, która nie zna przydziału do grupy przez rozmowę telefoniczną, zgodnie ze standardowym kwestionariuszem, który obejmował kiedy pacjent wraca do pracy lub szkoły, czy wystąpił nawrót, kiedy to się stało, i jak to się leczy. Resztkowy pooperacyjny ból w klatce piersiowej będzie oceniany w skali od 0 do 5, gdzie 0 oznacza brak bólu; 1 to okazjonalny dyskomfort; 2 to sporadyczne stosowanie leków przeciwbólowych; 3 stosuje nieopiatowe środki przeciwbólowe; 4 to regularny ból przy stosowaniu opiatów; 5 to silny i nieuleczalny ból. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 12 miesięcy. Pacjenci mogą wrócić do kliniki lub zgłosić się na oddział ratunkowy, gdy wystąpią u nich bóle w klatce piersiowej, duszność lub jakiekolwiek objawy związane z nawrotem odmy opłucnowej.

Analiza czynności płuc Badania czynności płuc zostaną przeprowadzone u pacjentów, którzy mogą zgłosić się na wizytę ambulatoryjną w szpitalu co najmniej 6 miesięcy po operacji. Natężona pojemność życiowa (FVC) i natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1,0) będą mierzone za pomocą spirometru Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokio, Japonia) z pacjentami w pozycji siedzącej. Zostaną wykonane co najmniej trzy akceptowalne wymuszone manewry wydechowe, z których najlepszy zostanie wybrany do analizy.

Zbieranie danych i analiza statystyczna Zbierane będą dane kliniczne, czas trwania drenażu klatki piersiowej, długość pobytu w szpitalu, powikłania, wymagane dawki meperydyny oraz dane VAS. Zmienne ciągłe, takie jak wiek lub waga, zostaną wyrażone jako średnia + odchylenie standardowe i przeanalizowane za pomocą testu t dla dwóch próbek. Zmienne kategoryczne, takie jak płeć czy status palenia, zostaną przedstawione według częstości (%) i przeanalizowane za pomocą dokładnego testu Fishera. Natężenie bólu pooperacyjnego mierzone za pomocą VAS (od 0 do 10) podsumowano jako średnią (95-procentowy przedział ufności) i porównano za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. Wyniki resztkowego bólu w klatce piersiowej zostaną przeanalizowane za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. Wolność od nawrotów zostanie przeanalizowana metodą Kaplana-Meiera, a porównania zostaną wykonane za pomocą testu log-rank.

Odniesienie:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Spontaniczna odma opłucnowa. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Samoistna odma opłucnowa u młodych osób. Klatka piersiowa 1971;25:409-417.
3. Lekki RW. Postępowanie w przypadku samoistnej odmy opłucnowej. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Grupa Chorób Opłucnej, Komitet ds. Standardów Opieki, Brytyjskie Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej. Wytyczne BTS dotyczące postępowania w przypadku samoistnej odmy opłucnowej. Klatka piersiowa 2003;58(Supple 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Doopłucnowa minocyklina do pooperacyjnego wycieku powietrza i kontroli złośliwego wysięku opłucnowego. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R i in. Doopłucnowa tetracyklina w zapobieganiu nawrotom samoistnej odmy opłucnowej. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; Grupa konsensusu odmy opłucnowej AACP. Zarządzanie samoistną odmą opłucnową: konsensusowe oświadczenie American College of Chest Physicians Delphi. Klatka piersiowa 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Porównanie skuteczności tetracykliny i minocykliny jako środków powodujących stwardnienie opłucnej u królików. Klatka piersiowa 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Skutki dodatkowej pleurodezy minocykliny po zabiegach torakoskopowych w przypadku pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej. Klatka piersiowa 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Dodatkowa pleurodeza minocyklinowa po operacji torakoskopowej pierwotnej samoistnej odmy opłucnowej. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.