Minociclina intrapleurica dopo semplice aspirazione per la prevenzione del pneumotorace spontaneo primario

Sfondo:

Lo pneumotorace spontaneo primario si verifica più comunemente nei maschi giovani, alti e magri (1, 2). Il tasso di recidiva stimato è del 23-50% dopo il primo episodio (3). Il trattamento ottimale dei pazienti che presentano un primo episodio di pneumotorace spontaneo primario rimane sconosciuto. Nelle linee guida della British Thoracic Society (BTS) recentemente pubblicate (4), la semplice aspirazione è raccomandata come trattamento di prima linea per tutti i pneumotoraci primari che richiedono un intervento. Tuttavia, il tasso di recidiva a 1 anno di questa procedura era del 26-30% (5), rendendola inappropriata come standard di cura.

L'instillazione intrapleurica di un irritante chimico (pleurodesi chimica) è un modo efficace per abbreviare la durata delle perdite d'aria e ridurre i tassi di pneumotorace spontaneo ricorrente nei pazienti chirurgici e non chirurgici (6, 7). Luce et al. ha dimostrato che la tetraciclina intrapleurica è efficace nel ridurre il tasso di recidiva omolaterale per i pazienti con pneumotorace spontaneo (7). Tuttavia, le linee guida recentemente pubblicate raccomandano che la pleurodesi chimica debba essere tentata solo se il paziente non vuole o non è in grado di sottoporsi a intervento chirurgico perché i tassi di recidiva di pneumotorace dopo l'intervento chirurgico mediante toracotomia o VATS, con o senza pleurodesi chirurgica, è molto inferiore che dopo pleurodesi chimica (4, 8). Di conseguenza, la pleurodesi chimica è stata raramente utilizzata nello pneumotorace spontaneo primario e l'effetto di un'ulteriore pleurodesi chimica dopo semplice aspirazione nella prevenzione delle recidive di pneumotorace non è mai stato valutato.

La tetraciclina, che era l'irritante più comunemente usato, non è più disponibile. La minociclina, un derivato della tetraciclina, è efficace quanto la tetraciclina nell'indurre la fibrosi pleurica nei conigli (9). Negli studi precedenti, abbiamo dimostrato che la pleurodesi con minociclina aggiuntiva è una procedura sicura e conveniente che si associa a tassi inferiori di perdite d'aria prolungate e recidiva omolaterale dopo il trattamento toracoscopico del pneumotorace spontaneo primario (10, 11).

Nel presente studio, verrà somministrata in modo casuale ulteriore pleurodesi di minociclina in pazienti con primo episodio di pneumotorace spontaneo primario dopo semplice aspirazione per verificare se può ridurre il tasso di recidiva. Questo studio sarà conforme al protocollo, al GCP e ai requisiti applicabili degli Institutional Review Boards (IRB) dell'NTUH e del Far Eastern Memorial Hospital.

Pazienti e metodi:

Disegno dello studio Questo studio è uno studio prospettico, randomizzato e controllato per valutare se un'ulteriore pleurodesi di minociclina dopo semplice aspirazione sarà efficace nel prevenire la recidiva di pneumotorace spontaneo primario.

Obiettivo primario L'end point primario è quello di confrontare i tassi di recidiva omolaterale tra i gruppi di minociclina e di osservazione dopo la semplice aspirazione del pneumotorace.

Obiettivi secondari

1. Profilo di sicurezza della pleurodesi da minociclina
2. Risultati iniziali, inclusi tassi di successo immediati, tassi di successo a una settimana, tassi di complicanze, tassi di ospedalizzazione, durata dell'ospedalizzazione e gradi di dolore toracico.
3. Effetti a lungo termine della pleurodesi da minociclina, inclusi gradi di dolore toracico residuo e test di funzionalità polmonare.

Criteri di ammissibilità

I pazienti devono soddisfare TUTTI i criteri di inclusione per l'ingresso in questo studio:

1. Maschio o femmina.
2. Età compresa tra i 15 e i 40 anni.
3. Primo episodio di pneumotorace spontaneo.
4. Sintomatico (dispnea o dolore toracico) o bordo d'aria > 2 cm alla CXR che richiede una semplice aspirazione
5. Espansione polmonare completa o quasi completa e persistente immediatamente dopo l'aspirazione manuale

6. Requisiti per la funzione degli organi:

   1. Funzione ematologica adeguata (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L)
   2. Funzionalità renale ed epatica normali: creatinina sierica < 1 x ULN, SGPT e SGOT < 2,5 x ULN, fosfatasi alcalina < 5 x ULN
7. Consenso informato scritto

I criteri di esclusione sono:

1. Con sottostante malattia polmonare (asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, bronchiectasie, ecc.)
2. Con emotorace o pneumotorace tensivo che richiedono l'inserimento o l'intervento di un tubo toracico
3. Una storia di precedente pneumotorace
4. Una storia di precedente operazione toracica omolaterale
5. Allergia alla tetraciclina o alla minociclina
6. Pazienti in gravidanza o in allattamento.

7. Altre gravi malattie concomitanti o condizioni mediche:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris instabile.
   2. Storia di infarto del miocardio entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio.
   3. Ipertensione o aritmia incontrollata.
   4. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi, tra cui demenza o convulsioni.
   5. Infezione attiva che richiede i.v. antibiotici. I soggetti che non sono disposti a sottoporsi a procedure di randomizzazione, trattamento o follow-up verranno rimossi dallo studio. I soggetti possono anche ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento per loro volontà.

Randomizzazione:

I pazienti saranno randomizzati in ciascun centro con elenchi di numeri casuali separati in uno dei due gruppi di trattamento utilizzando una tabella generata dal computer numericamente corrispondente al gruppo di trattamento. I codici di randomizzazione del trattamento di prova verranno mantenuti fino alla fine dello studio e saranno infranti dagli investigatori che erano all'oscuro della procedura di randomizzazione.

Aspirazione manuale L'aspirazione manuale verrà eseguita come segue: i pazienti erano seduti in posizione semi-supina. Dopo la disinfezione della cute e la preparazione del campo, verrà introdotto un catetere a coda di maiale di piccolo calibro (6-10 French) dopo anestesia locale con lidocaina al 2% nel secondo spazio intercostale, in corrispondenza della linea medioclavicolare. Dopo che il catetere entra nello spazio pleurico, il catetere verrà fissato alla pelle mediante nastro adesivo sterile e collegato tramite una valvola a tre vie a una siringa da 50 ml. L'aria verrà aspirata manualmente, fino a quando non si avvertirà una resistenza e l'aria non verrà più aspirata. Successivamente, verrà eseguita una radiografia del torace con il catetere in posizione.

Minociclina pleurodesi Nel gruppo minociclina, 30 mL di lidocaina cloridrato all'1% (300 mg) seguiti da una soluzione di 30 mL di soluzione fisiologica contenente 300 mg di minociclina (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) saranno instillati nel pleurico cavità attraverso il catetere a coda di maiale o il tubo toracico. Nel gruppo di osservazione non verrà somministrato nulla. La somministrazione di altri agenti chimici per la pleurodesi è vietata durante il periodo di studio. La meperidina cloridrato per via intramuscolare (Demerol®, 50 mg/ampolla) sarà somministrata ogni 4-6 ore secondo la richiesta del paziente se il dolore diventava intollerabile, non poteva essere alleviato dagli analgesici orali e la scala analogica visiva era maggiore di 7. La radiografia del torace lo farà essere eseguita immediatamente dopo l'intervento o la mattina successiva. La VAS verrà valutata immediatamente 6 ore dopo la somministrazione di minociclina.

Obiettivi dello studio:

L'endpoint primario sarà il tasso di recidiva omolaterale dopo la procedura. Gli endpoint secondari includono la sicurezza, i primi risultati e gli effetti a lungo termine della pleurodesi da minociclina.

Percentuali di successo immediato: definite come espansione polmonare completa o quasi completa e persistente immediatamente dopo l'aspirazione manuale. Il successo immediato del drenaggio toracico è definito come completa espansione polmonare, assenza di perdite d'aria e rimozione del drenaggio toracico entro 24 ore dal posizionamento del catetere.

Le percentuali di successo di una settimana sono definite come espansione polmonare completa e persistente a una settimana dal primo tentativo di aspirazione o inserimento del tubo.

Successo a un anno: assenza di pneumotorace ricorrente durante un periodo di follow-up di 1 anno. .

Valutazioni sulla sicurezza:

Le valutazioni di sicurezza consisteranno nel monitoraggio e nella registrazione di tutta la tossicità, eventi avversi, esame di laboratorio di sicurezza, segni vitali, esame fisico. Gli eventi avversi non segnalati saranno classificati come lievi, moderati, gravi e pericolosi per la vita. L'evento avverso sarà tabulato e saranno calcolati i tassi di incidenza.

Stima della dimensione del campione:

Sarà necessaria una dimensione del campione di 300 pazienti (150 in ciascun gruppo) per raggiungere la significatività clinica (a 0,05 livello con una potenza di 0,9) se la minociclina ha ridotto il tasso di recidiva dal 30% al 15% e il tasso di abbandono è del 10%. Un'analisi intermedia pianificata sarà condotta dopo l'arruolamento di 150 pazienti con almeno 12 mesi di follow-up. L'analisi statistica verrà eseguita su una base intent-to-treat piuttosto che su una base di trattamento effettivo.

Follow-up Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti saranno seguiti presso gli ambulatori a 1 settimana, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dove verrà eseguita la radiografia del torace. I follow-up saranno quindi condotti ogni 6 mesi da un'infermiera registrata che è accecata dall'assegnazione del gruppo tramite conversazione telefonica, secondo un questionario standard che includeva quando il paziente torna al lavoro o a scuola, se si è verificata una recidiva, quando si è verificata, e come viene trattato. Il dolore toracico postoperatorio residuo sarà valutato su un punteggio del dolore da 0 a 5, dove 0 è senza dolore; 1 è disagio occasionale; 2 è l'uso occasionale di analgesici; 3 utilizza analgesici non oppiacei; 4 è dolore regolare usando oppiacei; 5 è dolore grave e intrattabile. Tutti i pazienti saranno seguiti per almeno 12 mesi. I pazienti possono tornare in clinica o visitare il pronto soccorso ogni volta che hanno dolore toracico, dispnea o qualsiasi segno correlato alla recidiva di pneumotorace.

Analisi della funzionalità polmonare Verranno eseguiti test di funzionalità polmonare per i pazienti in grado di presentarsi a un appuntamento ambulatoriale ospedaliero almeno 6 mesi dopo l'intervento chirurgico. Capacità vitale forzata (FVC) e volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1.0) sarà misurato utilizzando uno spirometro di Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokyo, Giappone) con i pazienti seduti. Verranno eseguite almeno tre manovre espiratorie forzate accettabili e la migliore verrà selezionata per l'analisi.

Raccolta dati e analisi statistica Verranno raccolti i dati clinici, la durata del drenaggio toracico, la durata della degenza ospedaliera, le complicanze, le dosi richieste di meperidina ei dati della VAS. Le variabili continue come l'età o il peso saranno espresse come media + deviazione standard e analizzate dal t-test a due campioni. Le variabili categoriche come il genere o lo stato di fumo saranno presentate per frequenza (%) e analizzate mediante il test esatto di Fisher. L'intensità del dolore postoperatorio misurata dalla VAS (da 0 a 10) è stata riassunta per media (intervallo di confidenza al 95%) e confrontata con il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. I punteggi del dolore toracico residuo saranno analizzati mediante il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. L'assenza di recidiva sarà analizzata con il metodo Kaplan-Meier ei confronti saranno effettuati mediante il log-rank test.

Riferimento:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Pneumotorace spontaneo. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Pneumotorace spontaneo in soggetti giovani. Torace 1971;25:409-417.
3. Leggero RW. Gestione del pneumotorace spontaneo. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Pleural Diseases Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. Linee guida BTS per la gestione del pneumotorace spontaneo. Torace 2003;58(Supple 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Minociclina intrapleurica per perdita d'aria postoperatoria e controllo del versamento pleurico maligno. Kyōbu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Tetraciclina intrapleurica per la prevenzione del pneumotorace spontaneo ricorrente. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; Gruppo di consenso sul pneumotorace AACP. Gestione del pneumotorace spontaneo: una dichiarazione di consenso Delphi dell'American College of Chest Physicians. Petto 2001;119:590-602.
9. Luce RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Confronto dell'efficacia della tetraciclina e della minociclina come agenti sclerosanti pleurici nei conigli. Petto 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Effetti della pleurodesi minociclina aggiuntiva dopo procedure toracoscopiche per pneumotorace spontaneo primario. Petto 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: pleurodesi minociclina aggiuntiva dopo chirurgia toracoscopica per pneumotorace spontaneo primario. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.