Minociclina Intrapleural Após Aspiração Simples para Prevenção de Pneumotórax Espontâneo Primário

Fundo:

O pneumotórax espontâneo primário ocorre mais comumente em homens jovens, altos e magros (1, 2). A taxa de recorrência estimada é de 23-50% após o primeiro episódio (3). O tratamento ideal de pacientes que apresentam um primeiro episódio de pneumotórax espontâneo primário permanece desconhecido. Nas diretrizes da British Thoracic Society (BTS) publicadas recentemente (4), a aspiração simples é recomendada como tratamento de primeira linha para todos os pneumotórax primários que requerem intervenção. No entanto, a taxa de recorrência em 1 ano desse procedimento foi de 26 a 30% (5), tornando-o inadequado como padrão de atendimento.

A instilação intrapleural de um irritante químico (pleurodese química) é uma forma eficaz de encurtar a duração dos vazamentos de ar e reduzir as taxas de pneumotórax espontâneo recorrente em pacientes cirúrgicos e não cirúrgicos (6, 7). Light e cols. demonstrou que a tetraciclina intrapleural é eficaz na redução da taxa de recorrência ipsilateral em pacientes com pneumotórax espontâneo (7). No entanto, as diretrizes publicadas recentemente recomendam que a pleurodese química só deve ser tentada se o paciente não quiser ou não puder se submeter à cirurgia porque as taxas de recorrência de pneumotórax após intervenção cirúrgica por toracotomia ou VATS, com ou sem pleurodese cirúrgica, é muito menor do que após a pleurodese química (4, 8). Como resultado, a pleurodese química raramente tem sido usada no pneumotórax espontâneo primário, e o efeito da pleurodese química adicional após aspiração simples na prevenção da recorrência de pneumotórax nunca foi avaliado.

A tetraciclina, que era o irritante mais comumente usado, não está mais disponível. A minociclina, um derivado da tetraciclina, é tão eficaz quanto a tetraciclina na indução de fibrose pleural em coelhos (9). Nos estudos anteriores, mostramos que a pleurodese adicional com minociclina é um procedimento seguro e conveniente que se associa a taxas mais baixas de vazamentos aéreos prolongados e recorrência ipsilateral após o tratamento toracoscópico do pneumotórax espontâneo primário (10, 11).

No presente estudo, pleurodese adicional com minociclina será administrada aleatoriamente em pacientes com primeiro episódio de pneumotórax espontâneo primário após aspiração simples para testar se pode reduzir a taxa de recorrência. Este estudo cumprirá o protocolo, o GCP e os requisitos aplicáveis ​​dos Conselhos de Revisão Institucional (IRB) do NTUH e do Far Eastern Memorial Hospital.

Pacientes e métodos:

Desenho do estudo Este estudo é um estudo prospectivo, randomizado e controlado para avaliar se a pleurodese adicional com minociclina após aspiração simples será eficaz na prevenção da recorrência de pneumotórax espontâneo primário.

Objetivo Primário O desfecho primário é comparar as taxas de recorrência ipsilateral entre os grupos minociclina e observação após aspiração simples do pneumotórax.

Objetivos Secundários

1. Perfil de segurança da pleurodese com minociclina
2. Resultados iniciais, incluindo taxas de sucesso imediato, taxas de sucesso em uma semana, taxas de complicações, taxas de hospitalização, duração da hospitalização e graus de dor torácica.
3. Efeitos a longo prazo da pleurodese com minociclina, incluindo graus de dor torácica residual e teste de função pulmonar.

Critério de eleição

Os pacientes devem atender a TODOS os critérios de inclusão para a entrada neste estudo:

1. Macho ou fêmea.
2. Idade entre 15 e 40 anos.
3. Primeiro episódio de pneumotórax espontâneo.
4. Sintomático (dispneia ou dor no peito) ou a borda do ar é > 2 cm na RX exigindo aspiração simples
5. Expansão pulmonar completa ou quase completa e persistente imediatamente após a aspiração manual

6. Requisitos de função do órgão:

   1. Função hematológica adequada (Hb > 10 g/dl, CAN > 1,5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L)
   2. Funções renais e hepáticas normais: creatinina sérica < 1 x LSN, SGPT e SGOT < 2,5 x LSN, fosfatase alcalina < 5 x LSN
7. Consentimento informado por escrito

Os critérios de exclusão são:

1. Com doença pulmonar subjacente (asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquiectasia, etc.)
2. Com hemotórax ou pneumotórax hipertensivo exigindo inserção ou operação de dreno torácico
3. Uma história de pneumotórax anterior
4. Uma história de operação torácica ipsilateral anterior
5. Alergia a tetraciclina ou minociclina
6. Pacientes grávidas ou lactantes.

7. Outras doenças concomitantes graves ou condições médicas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva ou angina pectoris instável.
   2. História de infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da entrada no estudo.
   3. Hipertensão ou arritmia descontrolada.
   4. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos, incluindo demência ou convulsão.
   5. Infecção ativa requerendo administração i.v. antibióticos. Os indivíduos que não desejarem se submeter à randomização, tratamento ou procedimentos de acompanhamento serão removidos do estudo. Os sujeitos também podem se retirar do julgamento a qualquer momento por sua vontade.

Randomization:

Os pacientes serão randomizados em cada centro com listas de números aleatórios separados em um dos dois grupos de tratamento usando uma tabela gerada por computador numericamente correspondente ao grupo de tratamento. Os códigos de randomização do tratamento experimental serão mantidos até o final do estudo e serão quebrados por investigadores que desconheciam o procedimento de randomização.

Aspiração manual A aspiração manual será realizada da seguinte forma: os pacientes foram posicionados sentados em posição semi-supina. Após a desinfecção da pele e preparo do campo, um cateter pig-tail de pequeno calibre (6-10 French) será introduzido após anestesia local com lidocaína a 2% no segundo espaço intercostal, na linha hemiclavicular. Após a entrada do cateter no espaço pleural, o cateter será fixado à pele por meio de fita adesiva estéril e conectado por meio de uma válvula de três vias a uma seringa de 50 ml. O ar será aspirado manualmente, até que uma resistência seja sentida e o ar não seja mais aspirado. Posteriormente, uma radiografia de tórax será realizada com o cateter no lugar.

Pleurodese com minociclina No grupo da minociclina, 30 mL de cloridrato de lidocaína a 1% (300 mg) seguido de uma solução de 30 mL de soro fisiológico contendo 300 mg de minociclina (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) serão instilados na cavidade pleural cavidade através do cateter pigtail ou dreno torácico. No grupo de observação, nada será administrado. A administração de outros agentes químicos de pleurodese é proibida durante o período do estudo. Cloridrato de meperidina intramuscular (Demerol®, 50mg/ampola) será administrado a cada 4 a 6 horas de acordo com a solicitação do paciente se a dor se tornar intolerável, não puder ser aliviada por analgésicos orais e a escala visual analógica for maior que 7. A radiografia de tórax será ser realizada no pós-operatório imediato ou na manhã seguinte. A VAS será avaliada imediatamente 6 horas após a administração de minociclina.

Pontos finais do estudo:

O desfecho primário será a taxa de recorrência ipsilateral após o procedimento. Os desfechos secundários incluem segurança, resultados precoces e efeitos a longo prazo da pleurodese com minociclina.

Taxas de sucesso imediato: definidas como expansão pulmonar completa ou quase completa e persistente imediatamente após a aspiração manual. O sucesso imediato da drenagem torácica é definido como expansão pulmonar completa, ausência de vazamento de ar e remoção do dreno torácico em até 24 horas após a colocação do cateter.

As taxas de sucesso de uma semana são definidas como expansão pulmonar completa e persistente uma semana após a primeira tentativa de aspiração ou inserção do tubo.

Sucesso de um ano: ausência de pneumotórax recorrente durante um período de acompanhamento de 1 ano. .

Avaliações de segurança:

As avaliações de segurança consistirão no monitoramento e registro de todas as toxicidades, eventos adversos, exame laboratorial de segurança, sinais vitais e exame físico. Os eventos adversos que não forem relatados serão classificados como leves, moderados, graves e com risco de vida. O evento adverso será tabulado e as taxas de incidência serão calculadas.

Estimativa do tamanho da amostra:

Um tamanho de amostra de 300 pacientes (150 em cada grupo) será necessário para alcançar significância clínica (no 0,05 nível com uma potência de 0,9) se a minociclina reduziu a taxa de recorrência de 30% para 15% e a taxa de abandono é de 10%. Uma análise intermediária planejada será realizada após a inscrição de 150 pacientes com pelo menos 12 meses de acompanhamento. A análise estatística será realizada com base na intenção de tratar, e não com base no tratamento real.

Acompanhamento Após a alta hospitalar, os pacientes serão acompanhados nos ambulatórios em 1 semana, 1 mês, 3 meses e 6 meses, onde será realizada radiografia de tórax. Os acompanhamentos serão realizados a cada 6 meses por uma enfermeira registrada que não sabe a alocação do grupo por conversa telefônica, de acordo com um questionário padrão que inclui quando o paciente retorna ao trabalho ou escola, se ocorreu uma recorrência, quando aconteceu, e como é tratado. Dor torácica pós-operatória residual será avaliada em um escore de dor de 0 a 5, onde 0 é sem dor; 1 é desconforto ocasional; 2 é uso ocasional de analgésicos; 3 está usando analgésicos não opiáceos; 4 é dor regular usando opiáceos; 5 é dor intensa e intratável. Todos os pacientes serão acompanhados por pelo menos 12 meses. Os pacientes podem retornar à clínica ou procurar o pronto-socorro sempre que apresentarem dor torácica, dispneia ou qualquer sinal relacionado à recorrência de pneumotórax.

Análise da função pulmonar Testes de função pulmonar serão realizados para pacientes aptos a comparecer a uma consulta ambulatorial hospitalar pelo menos 6 meses após a cirurgia. Capacidade vital forçada (CVF) e volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1,0) serão medidos com um espirômetro da marca Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tóquio, Japão) com os pacientes sentados. Serão realizadas no mínimo três manobras expiratórias forçadas aceitáveis ​​e a melhor será selecionada para análise.

Coleta de dados e análise estatística Serão coletados dados clínicos, duração da drenagem torácica, tempo de internação, complicações, doses de meperidina solicitadas e dados da EVA. Variáveis ​​contínuas como idade ou peso serão expressas como média + desvio padrão e analisadas pelo teste t de duas amostras. Variáveis ​​categóricas como sexo ou tabagismo serão apresentadas por frequência (%) e analisadas pelo teste exato de Fisher. A intensidade da dor pós-operatória medida pela EVA (de 0 a 10) foi resumida pela média (intervalo de confiança de 95 por cento) e comparada pelo teste de Wilcoxon rank-sum. Os escores de dor torácica residual serão analisados ​​pelo teste Wilcoxon rank-sum. A ausência de recorrência será analisada pelo método de Kaplan-Meier, e as comparações serão feitas pelo teste de log-rank.

Referência:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Pneumotórax espontâneo. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Pneumotórax espontâneo em jovens. Thorax 1971;25:409-417.
3. Luz RW. Tratamento do pneumotórax espontâneo. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Grupo de Doenças Pleurais, Comitê de Padrões de Cuidados, British Thoracic Society. Diretrizes BTS para o manejo do pneumotórax espontâneo. Thorax 2003;58(Suplemento 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Minociclina intrapleural para vazamento de ar pós-operatório e controle de derrame pleural maligno. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Tetraciclina intrapleural para a prevenção de pneumotórax espontâneo recorrente. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; Grupo de Consenso de Pneumotórax da AACP. Manejo do pneumotórax espontâneo: uma declaração de consenso Delphi do American College of Chest Physicians. Peito 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Comparação da eficácia da tetraciclina e da minociclina como agentes esclerosantes pleurais em coelhos. Peito 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Efeitos da pleurodese adicional com minociclina após procedimentos toracoscópicos para pneumotórax espontâneo primário. Peito 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Pleurodese adicional com minociclina após cirurgia toracoscópica para pneumotórax espontâneo primário. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.