Intrapleural minocyklin etter enkel aspirasjon for forebygging av primær spontan pneumotoraks

Bakgrunn:

Primær spontan pneumothorax forekommer oftest hos unge, høye, magre menn (1, 2). Estimert residivrate er 23-50 % etter første episode (3). Optimal behandling av pasienter med en første episode med primær spontan pneumotoraks er fortsatt ukjent. I de nylig publiserte retningslinjene fra British Thoracic Society (BTS) (4) anbefales enkel aspirasjon som førstelinjebehandling for alle primære pneumothoraces som krever intervensjon. Imidlertid var 1-års tilbakefallsfrekvensen av denne prosedyren så høy som 26-30 % (5), noe som gjør den upassende som standard for omsorg.

Intrapleural instillasjon av et kjemisk irritasjonsmiddel (kjemisk pleurodesis) er en effektiv måte å forkorte varigheten av luftlekkasjer og redusere hyppigheten av tilbakevendende spontan pneumotoraks hos kirurgiske og ikke-kirurgiske pasienter (6, 7). Light et al. har vist at intrapleuralt tetracyklin er effektivt for å redusere frekvensen av ipsilateralt residiv hos pasienter med spontan pneumotoraks (7). Imidlertid anbefalte de nylig publiserte retningslinjene at kjemisk pleurodese bare bør forsøkes hvis pasienten enten ikke er villig eller ute av stand til å gjennomgå kirurgi fordi hyppigheten av tilbakefall av pneumothoraces etter kirurgisk inngrep enten ved torakotomi eller VATS, med eller uten kirurgisk pleurodese, er langt lavere enn etter kjemisk pleurodese (4, 8). Som et resultat har kjemisk pleurodese sjelden blitt brukt i primær spontan pneumothorax, og effekten av ytterligere kjemisk pleurodese etter enkel aspirasjon for å forhindre tilbakefall av pneumothoraces har aldri blitt evaluert.

Tetracyklin, som var det mest brukte irritasjonsmiddelet, er ikke lenger tilgjengelig. Minocyklin, et derivat av tetracyklin, er like effektivt som tetracyklin for å indusere pleurafibrose hos kaniner (9). I de tidligere studiene har vi vist at ytterligere minocycline pleurodesis er en trygg og praktisk prosedyre som assosieres med lavere forekomst av langvarige luftlekkasjer og ipsilateralt tilbakefall etter torakoskopisk behandling av primær spontan pneumotoraks (10, 11).

I denne studien vil ytterligere minocycline pleurodesis bli administrert tilfeldig hos pasienter med første episode av primær spontan pneumotoraks etter enkel aspirasjon for å teste om det kan redusere frekvensen av tilbakefall. Denne studien vil overholde protokollen, GCP og gjeldende krav fra Institutional Review Boards (IRB) ved NTUH og Far Eastern Memorial Hospital.

Pasienter og metoder:

Studiedesign Denne studien er en prospektiv, randomisert, kontrollert studie for å evaluere om ytterligere minocyklin pleurodese etter enkel aspirasjon vil være effektiv for å forhindre tilbakefall av primær spontan pneumothorax.

Primært mål Det primære endepunktet er å sammenligne frekvensen av ipsilateralt tilbakefall mellom minocyklin- og observasjonsgruppene etter enkel aspirasjon av pneumothorax.

Sekundære mål

1. Sikkerhetsprofil for minocycline pleurodesis
2. Tidlige resultater, inkludert umiddelbare suksessrater, én ukes suksessrate, komplikasjonsrater, antall sykehusinnleggelser, varighet av sykehusinnleggelse og graden av brystsmerter.
3. Langtidseffekter av minocycline pleurodesis, inkludert grader av resterende brystsmerter og lungefunksjonstest.

Kvalifikasjonskriterier

Pasienter må oppfylle ALLE inklusjonskriteriene for å delta i denne studien:

1. Mann eller kvinne.
2. Alder mellom 15 og 40 år.
3. Første episode av spontan pneumothorax.
4. Symptomatisk (dyspné eller brystsmerter) eller luftkanten er > 2 cm på CXR som krever enkel aspirasjon
5. Fullstendig eller nesten fullstendig og vedvarende lungeekspansjon umiddelbart etter manuell aspirasjon

6. Krav til organfunksjon:

   1. Tilstrekkelig hematologisk funksjon (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/L, blodplater > 100 x 109/L)
   2. Normale nyre- og leverfunksjoner: serumkreatinin < 1 x ULN, SGPT og SGOT < 2,5 x ULN, alkalisk fosfatase < 5 x ULN
7. Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriteriene er:

1. Med underliggende lungesykdom (astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, bronkiektasi, etc)
2. Med hemothorax eller spenningspneumothorax som krever innsetting eller operasjon av brystrøret
3. En historie med tidligere pneumothorax
4. En historie med tidligere ipsilateral thoraxoperasjon
5. Allergi mot tetracyklin eller minocyklin
6. Gravide eller ammende pasienter.

7. Andre alvorlige samtidige sykdommer eller medisinske tilstander:

   1. Kongestiv hjertesvikt eller ustabil angina pectoris.
   2. Anamnese med hjerteinfarkt innen 1 år før studiestart.
   3. Ukontrollert hypertensjon eller arytmi.
   4. Anamnese med betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert demens eller anfall.
   5. Aktiv infeksjon som krever i.v. antibiotika. Forsøkspersoner som ikke er villige til å gjennomgå randomisering, behandling eller oppfølgingsprosedyrer vil bli fjernet fra studien. Deltakerne kan også trekke seg fra rettssaken når som helst etter deres vilje.

Randomisering:

Pasienter vil bli randomisert ved hvert senter med separate tilfeldige talllister i en av de to behandlingsgruppene ved hjelp av en datagenerert tabell som numerisk tilsvarer behandlingsgruppen. Randomiseringskodene for prøvebehandling vil bli opprettholdt til slutten av studien og vil bli brutt av etterforskere som var blinde for randomiseringsprosedyren.

Manuell aspirasjon Manuell aspirasjon vil bli utført som følger: Pasientene ble sittende i halvliggende stilling. Etter huddesinfeksjon og feltpreparering vil et småkaliber grisehalekateter (6-10 fransk) bli introdusert etter lokalbedøvelse med 2 % lidokain i det andre interkostale rommet, ved midclavicular line. Etter at kateteret går inn i pleurarommet, vil kateteret festes til huden ved hjelp av steril teip og kobles via en treveisventil til en 50 ml sprøyte. Luft vil bli aspirert manuelt, inntil det ble kjent motstand og luft ikke lenger ble aspirert. Deretter vil det bli tatt røntgen thorax med kateteret på plass.

Minocyklin pleurodesis I minocyklingruppen vil 30 ml 1 % lidokainhydroklorid (300 mg) etterfulgt av en løsning av 30 ml vanlig saltvann inneholdende 300 mg minocyklin (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) bli instillert i pleural. hulrom gjennom grisehalekateteret eller brystrøret. I observasjonsgruppen vil det ikke bli administrert noe. Administrering av andre kjemiske pleurodesemidler er forbudt i studieperioden. Intramuskulært meperidinhydroklorid (Demerol®, 50mg/ampull) vil bli administrert hver 4. til 6. time i henhold til pasientens forespørsel hvis smerten ble utålelig, ikke kunne lindres med orale analgetika og visuell analog skala var større enn 7. Røntgen av thorax vil utføres umiddelbart postoperativt eller neste morgen. VAS vil bli evaluert umiddelbart 6 timer senere etter administrering av minocyklin.

Studiens endepunkter:

Det primære endepunktet vil være frekvensen av ipsilateralt tilbakefall etter prosedyren. Sekundære endepunkter inkluderer sikkerhet, tidlige resultater og langsiktige effekter av minocycline pleurodesis.

Umiddelbare suksessrater: definert som fullstendig eller nesten fullstendig og vedvarende lungeekspansjon umiddelbart etter manuell aspirasjon. Umiddelbar suksess for drenering av thoraxrør er definert som fullstendig lungeekspansjon, fravær av luftlekkasje og fjerning av thoraxdrenering innen 24 timer etter kateterplassering.

Suksessrater på én uke er definert som fullstendig og vedvarende lungeekspansjon én uke etter første forsøk på aspirasjon eller innsetting av rør.

Ett års suksess: fravær av tilbakevendende pneumothorax i løpet av en 1-års oppfølgingsperiode. .

Sikkerhetsvurderinger:

Sikkerhetsvurderinger vil bestå av overvåking og registrering av all toksisitet, uønskede hendelser, sikkerhetslaboratorieundersøkelse, vitale tegn, fysisk undersøkelse. Bivirkningene som ikke er rapportert vil bli gradert som milde, moderate, alvorlige og livstruende. Uønskede hendelser vil bli tabellert og insidensratene vil bli beregnet.

Prøvestørrelsesberegning:

En prøvestørrelse på 300 pasienter (150 i hver gruppe) vil være nødvendig for å oppnå klinisk betydning (ved 0,05) nivå med en styrke på 0,9) hvis minocyklin reduserte residivraten fra 30 % til 15 % og frafallsraten er 10 %. En planlagt interimanalyse vil bli gjennomført etter innrullering av 150 pasienter med minst 12 måneders oppfølging. Statistisk analyse vil bli utført på en intent-to-treat-basis i stedet for på en faktisk behandlingsbasis.

Oppfølging Etter utskrivning fra sykehuset vil pasientene følges ved poliklinikkene 1 uke, 1 mnd, 3 mnd og 6 mnd hvor det vil bli utført thorax. Oppfølging vil da bli gjennomført hver 6. måned av en sykepleier som er blindet for gruppetildelingen ved telefonsamtale, i henhold til et standard spørreskjema som inkluderte når pasienten kommer tilbake til jobb eller skole, om det har skjedd et tilbakefall, når det skjedde, og hvordan det behandles. Gjenværende postoperative brystsmerter vil bli evaluert på en smertescore fra 0 til 5, hvor 0 er smertefri; 1 er sporadisk ubehag; 2 er sporadisk bruk av analgetika; 3 bruker ikke-opiate analgetika; 4 er vanlig smerte ved bruk av opiater; 5 er alvorlig og uhåndterlig smerte. Alle pasienter vil bli fulgt i minst 12 måneder. Pasienter kan komme tilbake til klinikken eller besøke akuttmottaket når de har brystsmerter, dyspné eller tegn relatert til tilbakefall av pneumothorax.

Lungefunksjonsanalyse Lungefunksjonstester vil bli utført for pasienter som kan møte til poliklinisk sykehustime minst 6 måneder etter operasjonen. Forsert vitalkapasitet (FVC) og forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1.0) vil bli målt med et spirometer av Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokyo, Japan) med pasientene sittende. Minimum tre akseptable tvangsutåndingsmanøvrer vil bli utført og den beste vil bli valgt for analyse.

Datainnsamling og statistisk analyse Kliniske data, varighet av thoraxdrenering, lengde på sykehusopphold, komplikasjoner, forespurte doser av meperidin og data om VAS vil bli samlet inn. Kontinuerlige variabler som alder eller vekt vil bli uttrykt som gjennomsnitt + standardavvik og analysert med to prøver t-test. Kategoriske variabler som kjønn eller røykestatus vil bli presentert etter frekvens (%) og analysert av Fishers eksakte test. Intensiteten av postoperativ smerte målt ved VAS (fra 0 til 10) ble oppsummert med gjennomsnitt (95 prosent konfidensintervall) og sammenlignet med Wilcoxon rangsumtest. Poeng av gjenværende brystsmerter vil bli analysert med Wilcoxon rangsum-test. Frihet fra tilbakefall vil bli analysert ved Kaplan-Meier-metoden, og sammenligninger vil bli gjort ved hjelp av log-rank test.

Henvisning:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Spontan pneumotoraks. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Spontan pneumothorax hos unge forsøkspersoner. Thorax 1971;25:409-417.
3. Lett RW. Behandling av spontan pneumothorax. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Pleural Diseases Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. BTS retningslinjer for behandling av spontan pneumotoraks. Thorax 2003;58(Supple 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Intrapleural minocycline for postoperativ luftlekkasje og kontroll av ondartet pleural effusjon. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Intrapleuralt tetracyklin for forebygging av tilbakevendende spontan pneumotoraks. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; AACP Pneumothorax Consensus Group. Behandling av spontan pneumothorax: en konsensuserklæring fra American College of Chest Physicians Delphi. Chest 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Sammenligning av effektiviteten til tetracyklin og minocyklin som pleurale skleroserende midler hos kaniner. Chest 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Effekter av ytterligere minocycline pleurodesis etter torakoskopiske prosedyrer for primær spontan pneumotoraks. Chest 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Ytterligere minocycline pleurodesis etter torakoskopisk kirurgi for primær spontan pneumothorax. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.