Minocycline intrapleurale après aspiration simple pour la prévention du pneumothorax primaire spontané

Arrière-plan:

Le pneumothorax spontané primaire survient le plus souvent chez les hommes jeunes, grands et maigres (1, 2). Le taux de récurrence estimé est de 23 à 50 % après le premier épisode (3). Le traitement optimal des patients présentant un premier épisode de pneumothorax spontané primaire reste inconnu. Dans les lignes directrices récemment publiées par la British Thoracic Society (BTS) (4), l'aspiration simple est recommandée comme traitement de première ligne pour tous les pneumothorax primaires nécessitant une intervention. Cependant, le taux de récidive à 1 an de cette procédure était aussi élevé que 26 à 30 % (5), ce qui la rend inappropriée en tant que norme de soins.

L'instillation intrapleurale d'un irritant chimique (pleurodèse chimique) est un moyen efficace de raccourcir la durée des fuites d'air et de réduire les taux de pneumothorax spontané récurrent chez les patients chirurgicaux et non chirurgicaux (6, 7). Light et al. a montré que la tétracycline intrapleurale est efficace pour réduire le taux de récidive ipsilatérale chez les patients atteints de pneumothorax spontané (7). Cependant, les directives récemment publiées recommandent de ne tenter une pleurodèse chimique que si le patient refuse ou est incapable de subir une intervention chirurgicale, car les taux de récidive des pneumothorax après une intervention chirurgicale, soit par thoracotomie, soit par VATS, avec ou sans pleurodèse chirurgicale, sont beaucoup moins élevés. qu'après une pleurodèse chimique (4, 8). En conséquence, la pleurodèse chimique a rarement été utilisée dans le pneumothorax spontané primaire, et l'effet d'une pleurodèse chimique supplémentaire après une simple aspiration dans la prévention de la récidive des pneumothorax n'a jamais été évalué.

La tétracycline, qui était l'irritant le plus couramment utilisé, n'est plus disponible. La minocycline, un dérivé de la tétracycline, est aussi efficace que la tétracycline pour induire une fibrose pleurale chez le lapin (9). Dans les études précédentes, nous avons montré que la pleurodèse supplémentaire à la minocycline est une procédure sûre et pratique qui s'associe à des taux plus faibles de fuites d'air prolongées et de récidive ipsilatérale après traitement thoracoscopique du pneumothorax spontané primaire (10, 11).

Dans la présente étude, une pleurodèse supplémentaire à la minocycline sera administrée au hasard chez des patients présentant un premier épisode de pneumothorax spontané primaire après une simple aspiration pour tester si elle peut réduire le taux de récidive. Cette étude sera conforme au protocole, aux BPC et aux exigences applicables des comités d'examen institutionnels (IRB) du NTUH et du Far Eastern Memorial Hospital.

Patients et méthodes:

Conception de l'étude Cette étude est un essai prospectif, randomisé et contrôlé visant à évaluer si une pleurodèse supplémentaire à la minocycline après une simple aspiration sera efficace pour prévenir la récidive du pneumothorax spontané primaire.

Objectif principal Le critère d'évaluation principal est de comparer les taux de récidive homolatérale entre le groupe minocycline et le groupe d'observation après simple aspiration du pneumothorax.

Objectifs secondaires

1. Profil d'innocuité de la pleurodèse à la minocycline
2. Premiers résultats, y compris les taux de réussite immédiats, les taux de réussite sur une semaine, les taux de complications, les taux d'hospitalisation, la durée d'hospitalisation et les degrés de douleur thoracique.
3. Effets à long terme de la pleurodèse à la minocycline, y compris les degrés de douleur thoracique résiduelle et le test de la fonction pulmonaire.

Critère d'éligibilité

Les patients doivent répondre à TOUS les critères d'inclusion pour l'entrée dans cette étude :

1. Masculin ou féminin.
2. Âge compris entre 15 et 40 ans.
3. Premier épisode de pneumothorax spontané.
4. Symptomatique (dyspnée ou douleur thoracique) ou le bord de l'air est > 2 cm sur le CXR nécessitant une simple aspiration
5. Expansion pulmonaire complète ou presque complète et persistante immédiatement après l'aspiration manuelle

6. Exigences fonctionnelles des organes :

   1. Fonction hématologique adéquate (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L)
   2. Fonctions rénale et hépatique normales : créatinine sérique < 1 x LSN, SGPT et SGOT < 2,5 x LSN, phosphatase alcaline < 5 x LSN
7. Consentement éclairé écrit

Les critères d'exclusion sont :

1. Avec une maladie pulmonaire sous-jacente (asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique, bronchectasie, etc.)
2. Avec hémothorax ou pneumothorax sous tension nécessitant l'insertion ou l'opération d'un drain thoracique
3. Antécédents de pneumothorax
4. Une histoire d'opération thoracique homolatérale précédente
5. Allergie à la tétracycline ou à la minocycline
6. Patientes enceintes ou allaitantes.

7. Autres maladies concomitantes graves ou conditions médicales :

   1. Insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine instable.
   2. Antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année précédant l'entrée à l'étude.
   3. Hypertension ou arythmie non contrôlées.
   4. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants, y compris la démence ou les convulsions.
   5. Infection active nécessitant i.v. antibiotiques. Les sujets qui refusent de subir une randomisation, un traitement ou des procédures de suivi seront retirés de l'étude. Les sujets peuvent également se retirer de l'essai à tout moment par leur volonté.

Randomisation:

Les patients seront randomisés dans chaque centre avec des listes de numéros aléatoires distinctes dans l'un des deux groupes de traitement à l'aide d'un tableau généré par ordinateur correspondant numériquement au groupe de traitement. Les codes de randomisation du traitement de l'essai seront maintenus jusqu'à la fin de l'étude et seront rompus par les investigateurs qui n'ont pas été informés de la procédure de randomisation.

Aspiration manuelle L'aspiration manuelle sera réalisée de la manière suivante : les patients étaient assis en position semi-décubitus dorsal. Après désinfection cutanée et préparation du terrain, un cathéter pig-tail de petit calibre (6-10 French) sera introduit après anesthésie locale à la lidocaïne 2% dans le deuxième espace intercostal, au niveau de la ligne médio-claviculaire. Une fois le cathéter entré dans l'espace pleural, le cathéter sera fixé à la peau à l'aide de ruban adhésif stérile et connecté via une valve à trois voies à une seringue de 50 ml. L'air sera aspiré manuellement jusqu'à ce qu'une résistance se fasse sentir et que l'air ne soit plus aspiré. Par la suite, une radiographie pulmonaire sera effectuée avec le cathéter en place.

Pleurodèse à la minocycline Dans le groupe minocycline, 30 mL de chlorhydrate de lidocaïne à 1 % (300 mg) suivis d'une solution de 30 mL de solution saline normale contenant 300 mg de minocycline (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) seront instillés dans la plèvre. cavité à travers le cathéter en queue de cochon ou le drain thoracique. Dans le groupe d'observation, rien ne sera administré. L'administration d'autres agents chimiques de pleurodèse est interdite pendant la période d'étude. Le chlorhydrate de mépéridine intramusculaire (Demerol®, 50 mg/ampoule) sera administré toutes les 4 à 6 heures selon la demande du patient si la douleur est devenue intolérable, ne peut être soulagée par les antalgiques oraux et si l'échelle visuelle analogique est supérieure à 7. La radiographie thoracique être réalisée en postopératoire immédiat ou le lendemain matin. L'EVA sera évaluée immédiatement 6 heures plus tard après l'administration de minocycline.

Critères d'évaluation de l'étude :

Le critère d'évaluation principal sera le taux de récidive homolatérale après la procédure. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la sécurité, les premiers résultats et les effets à long terme de la pleurodèse à la minocycline.

Taux de réussite immédiat : définis comme une expansion pulmonaire complète ou presque complète et persistante immédiatement après l'aspiration manuelle. Le succès immédiat du drainage par drain thoracique est défini par une expansion pulmonaire complète, l'absence de fuite d'air et le retrait du drain thoracique dans les 24 heures suivant la mise en place du cathéter.

Les taux de réussite sur une semaine sont définis comme une expansion pulmonaire complète et persistante une semaine après la première tentative d'aspiration ou d'insertion du tube.

Succès à un an : absence de pneumothorax récidivant au cours d'un suivi d'un an. .

Évaluations de sécurité :

Les évaluations de la sécurité consisteront à surveiller et à enregistrer toute la toxicité, les événements indésirables, l'examen de sécurité en laboratoire, les signes vitaux, l'examen physique. Les événements indésirables qui ne sont pas signalés seront classés comme légers, modérés, graves et menaçant le pronostic vital. Les événements indésirables seront tabulés et les taux d'incidence seront calculés.

Estimation de la taille de l'échantillon :

Une taille d'échantillon de 300 patients (150 dans chaque groupe) sera nécessaire pour atteindre la signification clinique (au .05 avec une puissance de 0,9) si la minocycline a réduit le taux de récidive de 30 % à 15 % et le taux d'abandon est de 10 %. Une analyse intermédiaire prévue sera réalisée après le recrutement de 150 patients avec au moins 12 mois de suivi. L'analyse statistique sera effectuée sur une base d'intention de traiter plutôt que sur une base de traitement réel.

Suivi Après la sortie de l'hôpital, les patients seront suivis dans les cliniques externes à 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois où une radiographie pulmonaire sera effectuée. Des suivis seront ensuite effectués tous les 6 mois par une infirmière diplômée en aveugle sur l'attribution du groupe par conversation téléphonique, selon un questionnaire standard qui comprenait lorsque le patient retourne au travail ou à l'école, si une récidive s'est produite, quand elle s'est produite, et comment il est traité. La douleur thoracique postopératoire résiduelle sera évaluée sur un score de douleur de 0 à 5, où 0 correspond à l'absence de douleur ; 1 correspond à une gêne occasionnelle ; 2 correspond à l'utilisation occasionnelle d'analgésiques ; 3 utilise des analgésiques non opiacés ; 4 correspond à une douleur régulière due à l'utilisation d'opiacés ; 5 est une douleur intense et intraitable. Tous les patients seront suivis pendant au moins 12 mois. Les patients peuvent revenir à la clinique ou se rendre aux urgences en cas de douleur thoracique, de dyspnée ou de tout signe lié à la récidive du pneumothorax.

Analyse de la fonction pulmonaire Des tests de la fonction pulmonaire seront effectués pour les patients capables de se rendre à un rendez-vous ambulatoire à l'hôpital au moins 6 mois après la chirurgie. Capacité vitale forcée (CVF) et volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1.0) sera mesurée à l'aide d'un spiromètre de Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokyo, Japon) avec les patients assis. Un minimum de trois manœuvres expiratoires forcées acceptables sera effectué et le meilleur sera sélectionné pour analyse.

Collecte des données et analyse statistique Les données cliniques, la durée du drainage thoracique, la durée d'hospitalisation, les complications, les doses demandées de mépéridine et les données d'EVA seront recueillies. Les variables continues telles que l'âge ou le poids seront exprimées sous forme de moyenne + écart type et analysées par le test t à deux échantillons. Les variables catégorielles telles que le sexe ou le statut tabagique seront présentées par fréquence (%) et analysées par le test exact de Fisher. L'intensité de la douleur postopératoire mesurée par l'EVA (de 0 à 10) a été résumée par la moyenne (intervalle de confiance à 95 %) et comparée par le test de somme des rangs de Wilcoxon. Les scores de douleur thoracique résiduelle seront analysés par le test de somme des rangs de Wilcoxon. L'absence de récidive sera analysée par la méthode de Kaplan-Meier, et les comparaisons seront faites par le test du log-rank.

Référence:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Pneumothorax spontané. J. Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Pneumothorax spontané du sujet jeune. Thorax 1971;25:409-417.
3. Lumière RW. Prise en charge du pneumothorax spontané. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J ; Pleural Diseases Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. Lignes directrices du BTS pour la prise en charge du pneumothorax spontané. Thorax 2003;58(Supplément 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Minocycline intrapleurale pour les fuites d'air postopératoires et le contrôle de l'épanchement pleural malin. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Tétracycline intrapleurale pour la prévention des pneumothorax spontanés récurrents. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; Groupe de consensus sur le pneumothorax de l'AACP. Prise en charge du pneumothorax spontané: une déclaration de consensus Delphi de l'American College of Chest Physicians. Chest 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Comparaison de l'efficacité de la tétracycline et de la minocycline comme agents sclérosants pleuraux chez le lapin. Chest 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC : Effets d'une pleurodèse supplémentaire à la minocycline après des procédures thoracoscopiques pour un pneumothorax spontané primaire. Poitrine 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC : pleurodèse supplémentaire à la minocycline après une chirurgie thoracoscopique pour un pneumothorax spontané primaire. Am J Respir Crit Care Med 2006;173 : 548-554.