Intrapleurale minocycline na eenvoudige aspiratie voor de preventie van primaire spontane pneumothorax

Achtergrond:

Primaire spontane pneumothorax komt het meest voor bij jonge, lange, magere mannen (1, 2). Het geschatte recidiefpercentage is 23-50% na de eerste episode (3). De optimale behandeling van patiënten met een eerste episode van primaire spontane pneumothorax blijft onbekend. In de onlangs gepubliceerde richtlijnen van de British Thoracic Society (BTS) (4) wordt eenvoudige aspiratie aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor alle primaire pneumothoraxen die ingrijpen vereisen. Het herhalingspercentage na 1 jaar van deze procedure was echter zo hoog als 26-30% (5), waardoor het ongeschikt is als standaardbehandeling.

Intrapleurale instillatie van een chemische irriterende stof (chemische pleurodese) is een effectieve manier om de duur van luchtlekken te verkorten en de frequentie van recidiverende spontane pneumothorax bij chirurgische en niet-chirurgische patiënten te verminderen (6, 7). Licht et al. heeft aangetoond dat intrapleuraal tetracycline effectief is bij het verminderen van de kans op ipsilateraal recidief bij patiënten met een spontane pneumothorax (7). De onlangs gepubliceerde richtlijnen bevelen echter aan dat chemische pleurodese alleen moet worden geprobeerd als de patiënt niet bereid of niet in staat is om een ​​operatie te ondergaan, omdat de frequentie van recidief van pneumothoraces na chirurgische ingreep, hetzij door thoracotomie of VATS, met of zonder chirurgische pleurodese, veel lager is. dan na chemische pleurodese (4, 8). Dientengevolge is chemische pleurodese zelden gebruikt bij primaire spontane pneumothorax, en het effect van aanvullende chemische pleurodese na eenvoudige aspiratie ter voorkoming van herhaling van pneumothorax is nooit geëvalueerd.

Tetracycline, het meest gebruikte irriterende middel, is niet langer beschikbaar. Minocycline, een derivaat van tetracycline, is even effectief als tetracycline bij het induceren van pleurale fibrose bij konijnen (9). In de eerdere studies hebben we aangetoond dat aanvullende minocycline pleurodese een veilige en handige procedure is die gepaard gaat met een lager aantal langdurige luchtlekkages en ipsilateraal recidief na thoracoscopische behandeling van primaire spontane pneumothorax (10, 11).

In de huidige studie zal aanvullende minocycline pleurodese willekeurig worden toegediend aan patiënten met een eerste episode van primaire spontane pneumothorax na eenvoudige aspiratie om te testen of dit de kans op recidief kan verminderen. Deze studie zal voldoen aan het protocol, de GCP en de toepasselijke vereisten van de Institutional Review Boards (IRB) van de NTUH en het Far Eastern Memorial Hospital.

Patienten en methodes:

Onderzoeksopzet Dit onderzoek is een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie om te evalueren of extra minocycline pleurodese na eenvoudige aspiratie effectief zal zijn bij het voorkomen van herhaling van primaire spontane pneumothorax.

Primair doel Het primaire eindpunt is het vergelijken van het aantal ipsilaterale recidieven tussen de minocycline- en de observatiegroep na eenvoudige aspiratie van de pneumothorax.

Secundaire doelstellingen

1. Veiligheidsprofiel van minocycline pleurodese
2. Vroege resultaten, waaronder onmiddellijke slagingspercentages, slagingspercentages van een week, complicaties, ziekenhuisopnames, duur van ziekenhuisopname en de mate van pijn op de borst.
3. Langetermijneffecten van minocycline-pleurodese, waaronder graden van resterende pijn op de borst en longfunctietest.

Geschiktheidscriteria

Patiënten moeten voldoen aan ALLE inclusiecriteria voor deelname aan deze studie:

1. Man of vrouw.
2. Leeftijd tussen de 15 en 40 jaar.
3. Eerste episode van spontane pneumothorax.
4. Symptomatisch (kortademigheid of pijn op de borst) of de rand van de lucht is > 2 cm op CXR en vereist eenvoudige aspiratie
5. Volledige of bijna volledige en aanhoudende longexpansie onmiddellijk na handmatige aspiratie

6. Vereisten voor orgaanfuncties:

   1. Adequate hematologische functie (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/L, bloedplaatjes > 100 x 109/L)
   2. Normale nier- en leverfuncties: serumcreatinine < 1 x ULN, SGPT en SGOT < 2,5 x ULN, alkalische fosfatase < 5 x ULN
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming

De uitsluitingscriteria zijn:

1. Met onderliggende longziekte (astma, chronische obstructieve longziekte, bronchiëctasie, enz.)
2. Met hemothorax of spanningspneumothorax waarbij een thoraxslang moet worden ingebracht of geopereerd
3. Een geschiedenis van eerdere pneumothorax
4. Een geschiedenis van eerdere ipsilaterale thoracale operatie
5. Allergie voor tetracycline of minocycline
6. Zwangere of zogende patiënten.

7. Andere ernstige bijkomende ziekte of medische aandoeningen:

   1. Congestief hartfalen of onstabiele angina pectoris.
   2. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 1 jaar voorafgaand aan het begin van de studie.
   3. Ongecontroleerde hypertensie of aritmie.
   4. Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder dementie of epileptische aanvallen.
   5. Actieve infectie waarvoor i.v. antibiotica. Proefpersonen die niet bereid zijn randomisatie, behandeling of vervolgprocedures te ondergaan, zullen uit het onderzoek worden verwijderd. Proefpersonen kunnen zich ook op elk gewenst moment terugtrekken uit het onderzoek door hun wil.

Randomisatie:

Patiënten worden in elk centrum gerandomiseerd met afzonderlijke lijsten met willekeurige nummers in een van de twee behandelingsgroepen met behulp van een door de computer gegenereerde tabel die numeriek overeenkomt met de behandelingsgroep. De randomisatiecodes van de proefbehandeling worden gehandhaafd tot het einde van de studie en worden verbroken door onderzoekers die blind waren voor de randomisatieprocedure.

Handmatige aspiratie Handmatige aspiratie wordt als volgt uitgevoerd: patiënten zaten in halfliggende positie. Na huiddesinfectie en veldpreparatie zal een varkensstaartkatheter van klein kaliber (6-10 French) worden ingebracht na lokale anesthesie met 2% lidocaïne in de tweede intercostale ruimte, ter hoogte van de midclaviculaire lijn. Nadat de katheter de pleurale ruimte is binnengegaan, wordt de katheter met steriel plakband op de huid bevestigd en via een driewegklep aangesloten op een injectiespuit van 50 ml. Er wordt handmatig lucht aangezogen, totdat er weerstand wordt gevoeld en er geen lucht meer wordt aangezogen. Daarna wordt een thoraxfoto gemaakt met de katheter op zijn plaats.

Minocycline pleurodese In de minocyclinegroep wordt 30 ml 1% lidocaïne hydrochloride (300 mg) gevolgd door een oplossing van 30 ml normale zoutoplossing met 300 mg minocycline (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) in de pleuraholte gedruppeld. holte door de varkensstaartkatheter of thoraxdrain. In de observatiegroep wordt niets toegediend. Toediening van andere chemische middelen voor pleurodese is tijdens de onderzoeksperiode verboden. Intramusculair meperidinehydrochloride (Demerol®, 50 mg/ampul) zal elke 4 tot 6 uur worden toegediend volgens het verzoek van de patiënt als de pijn ondraaglijk wordt, niet kan worden verlicht door orale analgetica en de visuele analoge schaal groter is dan 7. Röntgenfoto van de borst zal onmiddellijk postoperatief of de volgende ochtend worden uitgevoerd. VAS zal onmiddellijk 6 uur later na toediening van minocycline worden geëvalueerd.

Bestudeer eindpunten:

Het primaire eindpunt is de kans op ipsilateraal recidief na de procedure. Secundaire eindpunten zijn veiligheid, vroege resultaten en langetermijneffecten van minocycline pleurodese.

Onmiddellijke slagingspercentages: gedefinieerd als volledige of bijna volledige en aanhoudende longexpansie onmiddellijk na handmatige aspiratie. Onmiddellijk succes voor thoraxdrainage wordt gedefinieerd als volledige longexpansie, afwezigheid van luchtlekkage en verwijdering van thoraxdrain binnen 24 uur na plaatsing van de katheter.

Slagingspercentages van één week worden gedefinieerd als volledige en aanhoudende longexpansie één week na de eerste poging tot aspiratie of het inbrengen van een buis.

Eenjarig succes: afwezigheid van recidiverende pneumothorax gedurende een follow-upperiode van 1 jaar. .

Veiligheidsbeoordelingen:

Veiligheidsbeoordelingen zullen bestaan ​​uit het bewaken en vastleggen van alle toxiciteit, ongewenste voorvallen, veiligheidslaboratoriumonderzoek, vitale functies, lichamelijk onderzoek. De bijwerkingen die niet worden gemeld, worden geclassificeerd als mild, matig, ernstig en levensbedreigend. Bijwerkingen worden getabelleerd en de incidentiecijfers worden berekend.

Schatting van de steekproefomvang:

Er is een steekproefomvang van 300 patiënten (150 in elke groep) nodig om klinische significantie te bereiken (op 0,05 niveau met een vermogen van 0,9) als minocycline het recidiefpercentage verlaagde van 30% naar 15% en het uitvalpercentage 10%. Een geplande tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd na inschrijving van 150 patiënten met een follow-up van ten minste 12 maanden. Statistische analyse zal worden uitgevoerd op een intent-to-treat-basis in plaats van op basis van daadwerkelijke behandeling.

Follow-up Na ontslag uit het ziekenhuis worden patiënten gevolgd op de poliklinieken na 1 week, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden waar thoraxfoto's worden gemaakt. Follow-ups worden vervolgens om de 6 maanden uitgevoerd door een geregistreerde verpleegkundige die blind is voor de groepstoewijzing via een telefoongesprek, volgens een standaardvragenlijst die omvatte wanneer de patiënt terugkeerde naar het werk of naar school, of er zich een herhaling voordeed, wanneer het gebeurde, en hoe het wordt behandeld. Resterende postoperatieve pijn op de borst wordt beoordeeld op een pijnscore van 0 tot 5, waarbij 0 pijnvrij is; 1 is af en toe ongemak; 2 is incidenteel gebruik van analgetica; 3 gebruikt niet-opiate analgetica; 4 is gewone pijn bij het gebruik van opiaten; 5 is ernstige en hardnekkige pijn. Alle patiënten zullen gedurende ten minste 12 maanden worden gevolgd. Patiënten kunnen terugkomen naar de kliniek of de afdeling spoedeisende hulp bezoeken wanneer ze pijn op de borst, kortademigheid of tekenen hebben die verband houden met het opnieuw optreden van pneumothorax.

Longfunctieanalyse Longfunctietesten zullen worden uitgevoerd voor patiënten die ten minste 6 maanden na de operatie een polikliniekafspraak in het ziekenhuis kunnen bijwonen. Geforceerde vitale capaciteit (FVC) en geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1.0) zal worden gemeten met behulp van een spirometer van Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokyo, Japan) terwijl de patiënten zitten. Er worden minimaal drie acceptabele geforceerde expiratoire manoeuvres uitgevoerd en de beste wordt geselecteerd voor analyse.

Gegevensverzameling en statistische analyse De klinische gegevens, de duur van de thoraxdrainage, de duur van het ziekenhuisverblijf, de complicaties, de gevraagde doses meperidine en de gegevens van VAS zullen worden verzameld. Continue variabelen zoals leeftijd of gewicht worden uitgedrukt als het gemiddelde + standaarddeviatie en geanalyseerd door de two-sample t-test. Categorische variabelen zoals geslacht of rookstatus worden gepresenteerd op basis van frequentie (%) en geanalyseerd met de Fisher's exact-test. Intensiteit van postoperatieve pijn gemeten door VAS (van 0 tot 10) werd samengevat door gemiddelde (95 procent betrouwbaarheidsinterval) en vergeleken door Wilcoxon rank-sum test. Scores van resterende pijn op de borst zullen worden geanalyseerd door de Wilcoxon-rangsomtest. Vrijheid van recidief zal worden geanalyseerd met de Kaplan-Meier-methode en vergelijkingen zullen worden gemaakt met de log-rank-test.

Referentie:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Spontane pneumothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Spontane pneumothorax bij jonge proefpersonen. Thorax 1971;25:409-417.
3. Lichte RW. Beheer van spontane pneumothorax. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Pleurale Ziekten Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. BTS-richtlijnen voor de behandeling van spontane pneumothorax. Thorax 2003;58(Supple 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Intrapleurale minocycline voor postoperatieve luchtlekkage en controle van kwaadaardige pleurale effusie. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Intrapleurale tetracycline voor de preventie van recidiverende spontane pneumothorax. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; AACP Pneumothorax Consensusgroep. Beheer van spontane pneumothorax: een consensusverklaring van het American College of Chest Physicians Delphi. Kist 2001;119:590-602.
9. Licht RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Vergelijking van de effectiviteit van tetracycline en minocycline als pleurale scleroserende middelen bij konijnen. Borst 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: effecten van extra minocycline pleurodese na thoracoscopische procedures voor primaire spontane pneumothorax. Borst 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: aanvullende minocycline pleurodese na thoracoscopische chirurgie voor primaire spontane pneumothorax. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.