Minociclina intrapleural tras aspiración simple para la prevención del neumotórax espontáneo primario

Fondo:

El neumotórax espontáneo primario ocurre con mayor frecuencia en hombres jóvenes, altos y delgados (1, 2). La tasa de recurrencia estimada es del 23-50% después del primer episodio (3). Se desconoce el tratamiento óptimo de los pacientes que presentan un primer episodio de neumotórax espontáneo primario. En las directrices de la British Thoracic Society (BTS) publicadas recientemente (4), se recomienda la aspiración simple como tratamiento de primera línea para todos los neumotórax primarios que requieran intervención. Sin embargo, la tasa de recurrencia de 1 año de este procedimiento fue tan alta como 26-30% (5), lo que lo hace inapropiado como estándar de atención.

La instilación intrapleural de un irritante químico (pleurodesis química) es una forma efectiva de acortar la duración de las fugas de aire y reducir las tasas de neumotórax espontáneo recurrente en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos (6, 7). Luz et al. ha demostrado que la tetraciclina intrapleural es eficaz para reducir la tasa de recurrencia ipsilateral en pacientes con neumotórax espontáneo (7). Sin embargo, las pautas publicadas recientemente recomiendan que la pleurodesis química solo debe intentarse si el paciente no quiere o no puede someterse a la cirugía porque las tasas de recurrencia de neumotórax después de la intervención quirúrgica, ya sea por toracotomía o VATS, con o sin pleurodesis quirúrgica, es mucho menor. que después de la pleurodesis química (4, 8). Como resultado, la pleurodesis química rara vez se ha utilizado en el neumotórax espontáneo primario y nunca se ha evaluado el efecto de la pleurodesis química adicional después de la aspiración simple para prevenir la recurrencia de los neumotórax.

La tetraciclina, que era el irritante más utilizado, ya no está disponible. La minociclina, un derivado de la tetraciclina, es tan eficaz como la tetraciclina para inducir fibrosis pleural en conejos (9). En los estudios anteriores, hemos demostrado que la pleurodesis con minociclina adicional es un procedimiento seguro y conveniente que se asocia con tasas más bajas de fugas de aire prolongadas y recurrencia ipsilateral después del tratamiento toracoscópico del neumotórax espontáneo primario (10, 11).

En el presente estudio, se administrará aleatoriamente pleurodesis con minociclina adicional en pacientes con un primer episodio de neumotórax espontáneo primario después de una aspiración simple para evaluar si puede reducir la tasa de recurrencia. Este estudio cumplirá con el protocolo, las GCP y los requisitos aplicables de las Juntas de Revisión Institucional (IRB) de la NTUH y Far Eastern Memorial Hospital.

Pacientes y métodos:

Diseño del estudio Este estudio es un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado para evaluar si la pleurodesis adicional con minociclina después de la aspiración simple será eficaz para prevenir la recurrencia del neumotórax espontáneo primario.

Objetivo primario El punto final primario es comparar las tasas de recurrencia ipsilateral entre los grupos de minociclina y de observación después de la aspiración simple del neumotórax.

Objetivos secundarios

1. Perfil de seguridad de la pleurodesis con minociclina
2. Resultados iniciales, incluidas las tasas de éxito inmediato, las tasas de éxito de una semana, las tasas de complicaciones, las tasas de hospitalización, la duración de la hospitalización y los grados de dolor torácico.
3. Efectos a largo plazo de la pleurodesis con minociclina, incluidos grados de dolor torácico residual y prueba de función pulmonar.

Criterio de elegibilidad

Los pacientes deben cumplir TODOS los criterios de inclusión para participar en este estudio:

1. Masculino o femenino.
2. Edad entre 15 y 40 años.
3. Primer episodio de neumotórax espontáneo.
4. Sintomático (disnea o dolor torácico) o el borde de aire es > 2 cm en la CXR que requiere aspiración simple
5. Expansión pulmonar completa o casi completa y persistente inmediatamente después de la aspiración manual

6. Requisitos de función de órganos:

   1. Función hematológica adecuada (Hb > 10 g/dl, RAN > 1,5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L)
   2. Funciones renales y hepáticas normales: creatinina sérica < 1 x ULN, SGPT y SGOT < 2,5 x ULN, fosfatasa alcalina < 5 x ULN
7. Consentimiento informado por escrito

Los criterios de exclusión son:

1. Con enfermedad pulmonar subyacente (asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasias, etc.)
2. Con hemotórax o neumotórax a tensión que requiere inserción u operación de tubo torácico
3. Antecedentes de neumotórax previo.
4. Una historia de operación torácica ipsilateral previa
5. Alergia a la tetraciclina o minociclina
6. Pacientes embarazadas o lactantes.

7. Otras enfermedades o condiciones médicas concomitantes graves:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho inestable.
   2. Antecedentes de infarto de miocardio en el año anterior al ingreso al estudio.
   3. Hipertensión o arritmia no controlada.
   4. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos, incluida la demencia o las convulsiones.
   5. Infección activa que requiere i.v. antibióticos Los sujetos que no estén dispuestos a someterse a procedimientos de aleatorización, tratamiento o seguimiento serán eliminados del estudio. Los sujetos también pueden retirarse del ensayo en cualquier momento por su voluntad.

Aleatorización:

Los pacientes serán asignados al azar en cada centro con listas separadas de números aleatorios en uno de los dos grupos de tratamiento utilizando una tabla generada por computadora que se corresponde numéricamente con el grupo de tratamiento. Los códigos de aleatorización del tratamiento del ensayo se mantendrán hasta el final del estudio y los investigadores que desconocían el procedimiento de aleatorización los descifrarán.

Aspiración manual La aspiración manual se realizará de la siguiente manera: los pacientes estaban sentados en posición semisupina. Después de la desinfección de la piel y preparación del campo, se introducirá un catéter pig-tail de pequeño calibre (6-10 French) previa anestesia local con lidocaína al 2% en el segundo espacio intercostal, en la línea medioclavicular. Después de que el catéter ingrese al espacio pleural, el catéter se fijará a la piel con cinta adhesiva estéril y se conectará mediante una válvula de tres vías a una jeringa de 50 ml. El aire se aspirará manualmente, hasta que se sienta una resistencia y ya no se aspire aire. Posteriormente, se realizará una radiografía de tórax con el catéter colocado.

Pleurodesis con minociclina En el grupo de minociclina, se instilarán en la cavidad pleural 30 ml de clorhidrato de lidocaína al 1 % (300 mg) seguidos de una solución de 30 ml de solución salina normal que contiene 300 mg de minociclina (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwán). cavidad a través del catéter pig-tail o tubo torácico. En el grupo de observación no se administrará nada. Está prohibida la administración de otros agentes químicos de pleurodesis durante el período de estudio. Se administrará clorhidrato de meperidina intramuscular (Demerol®, 50 mg/ampolla) cada 4 a 6 horas según lo solicite el paciente si el dolor se vuelve intolerable, no puede aliviarse con analgésicos orales y la escala analógica visual es mayor de 7. Se realizará una radiografía de tórax. realizarse inmediatamente después de la operación o a la mañana siguiente. La EVA se evaluará inmediatamente 6 horas después de la administración de minociclina.

Puntos finales del estudio:

El punto final primario será la tasa de recurrencia ipsilateral después del procedimiento. Los puntos finales secundarios incluyen seguridad, resultados tempranos y efectos a largo plazo de la pleurodesis con minociclina.

Tasas de éxito inmediato: definidas como expansión pulmonar completa o casi completa y persistente inmediatamente después de la aspiración manual. El éxito inmediato del drenaje con tubo torácico se define como la expansión pulmonar completa, la ausencia de fugas de aire y la extracción del drenaje torácico dentro de las 24 horas posteriores a la colocación del catéter.

Las tasas de éxito de una semana se definen como la expansión pulmonar completa y persistente una semana después del primer intento de aspiración o inserción del tubo.

Éxito a un año: ausencia de neumotórax recurrente durante un período de seguimiento de 1 año. .

Evaluaciones de seguridad:

Las evaluaciones de seguridad consistirán en monitorear y registrar toda la toxicidad, eventos adversos, examen de laboratorio de seguridad, signos vitales, examen físico. Los eventos adversos que no se notifiquen se clasificarán como leves, moderados, graves y potencialmente mortales. Se tabularán los eventos adversos y se calcularán las tasas de incidencia.

Estimación del tamaño de la muestra:

Se necesitará un tamaño de muestra de 300 pacientes (150 en cada grupo) para alcanzar significación clínica (al 0,05 nivel con una potencia de 0,9) si la minociclina reduce la tasa de recurrencia del 30% al 15% y la tasa de abandono es del 10%. Se realizará un análisis intermedio planificado después de la inscripción de 150 pacientes con al menos 12 meses de seguimiento. El análisis estadístico se realizará sobre la base de la intención de tratar en lugar de sobre la base del tratamiento real.

Seguimiento Después del alta del hospital, los pacientes serán seguidos en las clínicas para pacientes ambulatorios a la semana, 1 mes, 3 meses y 6 meses donde se realizará una radiografía de tórax. Luego, los seguimientos se realizarán cada 6 meses por una enfermera registrada que no conoce la asignación del grupo por conversación telefónica, de acuerdo con un cuestionario estándar que incluía cuándo el paciente regresa al trabajo o la escuela, si ocurrió una recurrencia, cuándo sucedió, y como se trata. El dolor torácico postoperatorio residual se evaluará en una puntuación de dolor de 0 a 5, donde 0 es sin dolor; 1 es malestar ocasional; 2 es el uso ocasional de analgésicos; 3 está usando analgésicos no opiáceos; 4 es dolor regular usando opiáceos; 5 es dolor severo e intratable. Todos los pacientes serán seguidos durante al menos 12 meses. Los pacientes pueden volver a la clínica o visitar el servicio de urgencias siempre que presenten dolor torácico, disnea o cualquier signo relacionado con la recurrencia del neumotórax.

Análisis de función pulmonar Se realizarán pruebas de función pulmonar a los pacientes que puedan asistir a una consulta externa del hospital al menos 6 meses después de la cirugía. Capacidad vital forzada (FVC) y volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1.0) se medirá utilizando un espirómetro de Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokio, Japón) con los pacientes sentados. Se realizarán un mínimo de tres maniobras de espiración forzada aceptables y se seleccionará la mejor para su análisis.

Recogida de datos y análisis estadístico Se recogerán los datos clínicos, duración del drenaje torácico, estancia hospitalaria, complicaciones, dosis de meperidina solicitadas y datos de EVA. Las variables continuas, como la edad o el peso, se expresarán como media + desviación estándar y se analizarán mediante la prueba t de dos muestras. Las variables categóricas como el sexo o el tabaquismo se presentarán por frecuencia (%) y se analizarán mediante la prueba exacta de Fisher. La intensidad del dolor posoperatorio medido por VAS (de 0 a 10) se resumió por media (intervalo de confianza del 95 por ciento) y se comparó mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las puntuaciones de dolor torácico residual se analizarán mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. La ausencia de recurrencia se analizará mediante el método de Kaplan-Meier y las comparaciones se realizarán mediante la prueba de rango logarítmico.

Referencia:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Neumotórax espontáneo. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Neumotórax espontáneo en sujetos jóvenes. Tórax 1971;25:409-417.
3. Luz RW. Manejo del neumotórax espontáneo. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M, Arnold T, Harvey J; Grupo de Enfermedades Pleurales, Comité de Estándares de Atención, Sociedad Torácica Británica. Directrices BTS para el manejo del neumotórax espontáneo. Thorax 2003;58(Suplemento 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Minociclina intrapleural para la fuga de aire posoperatoria y el control del derrame pleural maligno. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Tetraciclina intrapleural para la prevención del neumotórax espontáneo recurrente. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; Grupo de Consenso de Neumotórax de la AACP. Manejo del neumotórax espontáneo: una declaración de consenso Delphi del American College of Chest Physicians. Pecho 2001; 119: 590-602.
9. Ligero RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Comparación de la eficacia de tetraciclina y minociclina como agentes esclerosantes pleurales en conejos. Cofre 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Efectos de la pleurodesis adicional con minociclina después de procedimientos toracoscópicos para el neumotórax espontáneo primario. Cofre 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: pleurodesis con minociclina adicional después de la cirugía toracoscópica para el neumotórax espontáneo primario. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.