Внутриплевральный миноциклин после простой аспирации для профилактики первичного спонтанного пневмоторакса

Фон:

Первичный спонтанный пневмоторакс чаще всего возникает у молодых, высоких, худощавых мужчин (1, 2). Расчетная частота рецидивов составляет 23-50% после первого эпизода (3). Оптимальное лечение пациентов с первым эпизодом первичного спонтанного пневмоторакса остается неизвестным. В недавно опубликованных рекомендациях Британского торакального общества (BTS) (4) простая аспирация рекомендуется в качестве лечения первой линии при всех первичных пневмотораксах, требующих вмешательства. Однако частота рецидивов этой процедуры в течение 1 года достигала 26-30% (5), что делало ее неприемлемой в качестве стандарта лечения.

Внутриплевральная инстилляция химического раздражителя (химический плевродез) является эффективным способом сокращения продолжительности утечек воздуха и снижения частоты рецидивирующего спонтанного пневмоторакса у хирургических и нехирургических пациентов (6, 7). Лайт и др. показали, что внутриплевральный тетрациклин эффективен для снижения частоты ипсилатерального рецидива у пациентов со спонтанным пневмотораксом (7). Тем не менее, в недавно опубликованных руководствах рекомендовалось проводить химический плевродез только в том случае, если пациент либо не хочет, либо не может подвергаться хирургическому вмешательству, поскольку частота рецидивов пневмоторакса после хирургического вмешательства путем торакотомии или ВАТС, с или без хирургического плевродеза, намного ниже. чем после химического плевродеза (4, 8). В результате химический плевродез редко применялся при первичном спонтанном пневмотораксе, а влияние дополнительного химического плевродеза после простой аспирации на предотвращение рецидива пневмоторакса никогда не оценивалось.

Тетрациклин, который был наиболее часто используемым раздражителем, больше не доступен. Миноциклин, производное тетрациклина, так же эффективен, как и тетрациклин, в индукции плеврального фиброза у кроликов (9). В предыдущих исследованиях мы показали, что дополнительный миноциклиновый плевродез является безопасной и удобной процедурой, которая связана с более низкой частотой длительных утечек воздуха и ипсилатеральных рецидивов после торакоскопического лечения первичного спонтанного пневмоторакса (10, 11).

В настоящем исследовании пациентам с первым эпизодом первичного спонтанного пневмоторакса после простой аспирации будет случайным образом назначен дополнительный плевродез с миноциклином, чтобы проверить, может ли он снизить частоту рецидивов. Это исследование будет соответствовать протоколу, GCP и применимым требованиям Institutional Review Boards (IRB) NTUH и Дальневосточной мемориальной больницы.

Пациенты и методы:

Дизайн исследования Это исследование представляет собой проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование, целью которого является оценка эффективности дополнительного миноциклинового плевродеза после простой аспирации для предотвращения рецидива первичного спонтанного пневмоторакса.

Основная цель Первичной конечной точкой является сравнение частоты ипсилатерального рецидива между группой миноциклина и группой наблюдения после простой аспирации пневмоторакса.

Второстепенные цели

1. Профиль безопасности миноциклинового плевродеза
2. Ранние результаты, включая непосредственные показатели успеха, показатели успеха в течение одной недели, частоту осложнений, частоту госпитализаций, продолжительность госпитализации и степень боли в груди.
3. Долгосрочные эффекты миноциклинового плевродеза, в том числе степень остаточной боли в груди и исследование функции легких.

Критерии приемлемости

Пациенты должны соответствовать ВСЕМ критериям включения для участия в этом исследовании:

1. Мужчина или женщина.
2. Возраст от 15 до 40 лет.
3. Первый эпизод спонтанного пневмоторакса.
4. Симптоматика (одышка или боль в груди) или ободок воздуха > 2 см на рентгенограмме, требующий простой аспирации
5. Полное или почти полное и стойкое расширение легких сразу после ручной аспирации

6. Требования к функциям органов:

   1. Адекватная гематологическая функция (Hb > 10 г/дл, ANC > 1,5 x 109/л, тромбоциты > 100 x 109/л)
   2. Нормальная функция почек и печени: креатинин сыворотки < 1 х ВГН, SGPT и SGOT < 2,5 х ВГН, щелочная фосфатаза < 5 х ВГН
7. Письменное информированное согласие

Критерии исключения:

1. При наличии основного заболевания легких (астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктазы и др.)
2. С гемотораксом или напряженным пневмотораксом, требующим введения плевральной дренажной трубки или операции
3. История предшествующего пневмоторакса
4. История предыдущей ипсилатеральной торакальной операции
5. Аллергия на тетрациклин или миноциклин
6. Беременные или кормящие пациенты.

7. Другие серьезные сопутствующие заболевания или медицинские состояния:

   1. Застойная сердечная недостаточность или нестабильная стенокардия.
   2. История инфаркта миокарда в течение 1 года до включения в исследование.
   3. Неконтролируемая гипертензия или аритмия.
   4. История значительных неврологических или психических расстройств, включая деменцию или судороги.
   5. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотики. Субъекты, которые не желают проходить рандомизацию, лечение или последующие процедуры, будут исключены из исследования. Субъекты также могут выйти из испытания в любой момент по своему желанию.

Рандомизация:

Пациенты будут рандомизированы в каждом центре с отдельными списками случайных чисел в одну из двух групп лечения с использованием компьютерной таблицы, численно соответствующей группе лечения. Коды рандомизации пробного лечения будут сохраняться до конца исследования и будут взломаны исследователями, которые не знали о процедуре рандомизации.

Ручная аспирация Ручная аспирация выполняется следующим образом: пациенты сидят в полулежачем положении. После дезинфекции кожи и подготовки поля во втором межреберье по среднеключичной линии после местной анестезии 2% раствором лидокаина будет введен катетер малого калибра типа «косичка» (6-10 французских). После введения катетера в плевральную полость его фиксируют к коже стерильной лейкопластырем и соединяют через трехходовой клапан со шприцем объемом 50 мл. Воздух будет отсасываться вручную до тех пор, пока не почувствуется сопротивление и не прекратится отсасывание воздуха. После этого будет выполнен рентген грудной клетки с установленным катетером.

Миноциклиновый плевродез В группе миноциклина 30 мл 1% гидрохлорида лидокаина (300 мг) с последующим введением 30 мл раствора физиологического раствора, содержащего 300 мг миноциклина (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Гаосюн, Тайвань) будут закапывать в плевральную полость. полость через катетер свиного хвоста или плевральную дренажную трубку. В группе наблюдения ничего вводить не будут. Применение других химических средств плевродеза запрещено в период исследования. Внутримышечно меперидина гидрохлорид (Демерол®, 50 мг/ампула) будет вводиться каждые 4-6 часов по желанию пациента, если боль становится невыносимой, не может быть уменьшена пероральными анальгетиками, а визуальная аналоговая шкала превышает 7. Рентгенография грудной клетки будет выполнять сразу после операции или на следующее утро. ВАШ будет оцениваться сразу через 6 часов после введения миноциклина.

Конечные точки исследования:

Первичной конечной точкой будет частота ипсилатерального рецидива после процедуры. Вторичные конечные точки включают безопасность, ранние результаты и долгосрочные эффекты миноциклинового плевродеза.

Немедленные показатели успеха: определяются как полное или почти полное и постоянное расширение легких сразу после ручной аспирации. Непосредственный успех дренирования плевральной полости определяется полным расширением легкого, отсутствием утечки воздуха и удалением плеврального дренажа в течение 24 часов после установки катетера.

Показатели успеха в течение одной недели определяются как полное и стойкое расширение легких через одну неделю после первой попытки аспирации или введения трубки.

Годовой успех: отсутствие рецидива пневмоторакса в течение 1 года наблюдения. .

Оценки безопасности:

Оценка безопасности будет состоять из мониторинга и регистрации всех токсических явлений, нежелательных явлений, лабораторных исследований безопасности, основных показателей жизнедеятельности, медицинского осмотра. Нежелательные явления, о которых не сообщалось, будут классифицироваться как легкие, умеренные, тяжелые и опасные для жизни. Побочное явление будет занесено в таблицу, и будут рассчитаны показатели заболеваемости.

Оценка размера выборки:

Размер выборки в 300 пациентов (по 150 в каждой группе) потребуется для достижения клинической значимости (при уровне 0,05). уровень со степенью 0,9), если миноциклин снижал частоту рецидивов с 30% до 15%, а показатель отсева составлял 10%. Запланированный промежуточный анализ будет проведен после набора 150 пациентов с последующим наблюдением не менее 12 месяцев. Статистический анализ будет проводиться на основе намерения лечить, а не на основе фактического лечения.

Последующее наблюдение После выписки из больницы пациенты будут наблюдаться в амбулаторных клиниках через 1 неделю, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев, где будет выполняться рентгенография грудной клетки. Последующие наблюдения будут проводиться каждые 6 месяцев дипломированной медсестрой, которая не знает о распределении по группам по телефону, в соответствии со стандартной анкетой, которая включала, когда пациент возвращается на работу или в школу, произошел ли рецидив, когда это произошло, и как это лечится. Остаточная послеоперационная боль в груди будет оцениваться по шкале боли от 0 до 5, где 0 означает отсутствие боли; 1 — периодический дискомфорт; 2 — эпизодическое использование анальгетиков; 3 использует ненаркотические анальгетики; 4 — регулярная боль при употреблении опиатов; 5 — сильная и непреодолимая боль. Все пациенты будут находиться под наблюдением не менее 12 месяцев. Пациенты могут вернуться в клинику или посетить отделение неотложной помощи при появлении боли в груди, одышки или любых признаков, связанных с рецидивом пневмоторакса.

Анализ функции легких Функциональные тесты легких будут проводиться для пациентов, способных посещать амбулаторный прием в больнице не менее чем через 6 месяцев после операции. Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1,0) будут измерять с помощью спирометра Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Токио, Япония) в сидячем положении пациентов. Будет выполнено как минимум три приемлемых маневра форсированного выдоха, и лучший из них будет выбран для анализа.

Сбор данных и статистический анализ Будут собраны клинические данные, продолжительность дренирования грудной клетки, продолжительность пребывания в больнице, осложнения, требуемые дозы меперидина и данные ВАШ. Непрерывные переменные, такие как возраст или вес, будут выражены как среднее + стандартное отклонение и проанализированы с помощью двухвыборочного t-критерия. Категориальные переменные, такие как пол или статус курения, будут представлены по частоте (%) и проанализированы с помощью точного критерия Фишера. Интенсивность послеоперационной боли, измеренная по ВАШ (от 0 до 10), суммировали по среднему значению (95-процентный доверительный интервал) и сравнивали с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона. Показатели остаточной боли в груди будут проанализированы с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона. Отсутствие повторения будет проанализировано с помощью метода Каплана-Мейера, а сравнения будут сделаны с помощью логарифмического рангового критерия.

Ссылка:

1. Gobbel WG Jr, Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Спонтанный пневмоторакс. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Лихтер Дж., Гвинн Дж. Ф. Спонтанный пневмоторакс у молодых людей. Thorax 1971;25:409-417.
3. Свет РВ. Лечение спонтанного пневмоторакса. Am Rev Respir Dis 1993; 148:245-258.
4. Генри М., Арнольд Т., Харви Дж.; Группа плевральных заболеваний, Комитет по стандартам лечения, Британское торакальное общество. Рекомендации BTS по лечению спонтанного пневмоторакса. Thorax 2003; 58 (Дополнение 2): 39–52.
5. Ноппен М., AJRCCM, 2003 г.
6. Хатта Т., Цубота Н., Йошимура М., Янагава М. Внутриплевральный миноциклин для послеоперационной утечки воздуха и контроля злокачественного плеврального выпота. Кёбу Гека 1990;43:283-286.
7. Лайт Р.В., О'Хара В.С., Мориц Т.Е., МакЭлхинни А.Дж., Бутц Р., Хаакенсон К.М., Рид Р.К., Сассун К.С., Истридж К.Е., Бергер Р. и др. Внутриплевральный тетрациклин для профилактики рецидивирующего спонтанного пневмоторакса. ЯМА 1990; 264:2224-2230.
8. Бауманн М. Х., Стрэндж С., Хеффнер Дж. Э., Лайт Р., Кирби Т. Дж., Кляйн Дж., Лукетич Д. Д., Паначек Э. А., Сан С. А.; Консенсусная группа AACP по пневмотораксу. Ведение спонтанного пневмоторакса: консенсусное заявление Американского колледжа торакальных врачей Delphi. Грудь 2001;119:590-602.
9. Лайт РВ, Ван Н.С., Сассун К.С.Х., Груэр С.Э., Варгас Ф.С. Сравнение эффективности тетрациклина и миноциклина как агентов, склерозирующих плевру у кроликов. Грудь 1994; 106: 577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Эффекты дополнительного миноциклинового плевродеза после торакоскопических процедур при первичном спонтанном пневмотораксе. Грудь 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Дополнительный миноциклиновый плевродез после торакоскопической операции по поводу первичного спонтанного пневмоторакса. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 548-554.