内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）後の膵炎予防のための三硝酸グリセリルパッチとパレコキシブ（バルデコキシブ）の有効性研究

急性膵炎は、ERCP 後の最も一般的な合併症です。 この合併症の報告された発生率は 1% 未満から 40% までさまざまですが、選択されていない患者を対象としたほとんどの前向き研究では、約 10% の発生率が報告されています。 ERCP 後の膵炎のほとんどのエピソード (約 90%) は軽度ですが、患者のごく一部 (約 10%) が重度の膵炎を発症する可能性があり、重大な罹患率と時折の死亡率をもたらします。 近年の技術的改善にもかかわらず、この合併症の発生率は減少していません。

ERCP 後の急性膵炎を発症する危険因子は現在よく知られています。 オッディ括約筋のバルーン拡張、困難な乳頭カニューレ挿入、膵括約筋切開術、および複数の膵管注射は、最近の前向き多施設共同研究で、処置後の膵炎の独立した危険因子であることがわかっています (オッズ比はそれぞれ 4.5、3.4、3.1、2.7)。 Freemanらによる研究。 主膵管単独（MPD）の混濁は、高アミラーゼ血症の発生率 31% と関連しています。 この数字は、胆管造影のみの後に発生する高アミラーゼ血症の発生率 24% に似ています。 しかし、注入圧力と膵管に注入される造影剤の量の両方が、間質腔への逆流を伴う細胞間タイトジャンクションの破壊による管上皮または腺房損傷に寄与します。

造影剤の浸透圧とイオン性の役割については議論の余地があります。 しかし、非イオン性の低浸透圧造影剤は、ほとんどの内視鏡医に好まれています。 MPD オリフィス付近での電気焼灼は、組織の浮腫を引き起こし、その後の閉塞を引き起こす可能性があります。 Etta らは最近、混合電流と比較して、純粋な切断電流の使用が膵炎の発生率を大幅に低下させたことを示しました (3% 対 11%)。経験豊富な内視鏡医の手.オペレーターの経験も、ERCP後の合併症の潜在的な危険因子であるようです. 年間 200 件を超える手術を行っている大規模施設では、大規模施設の小規模施設と比較して、全体的な合併症が有意に少なく (2.0% 対 7.1%、p<0.001)、合併症に関連する死亡も少なかった (0.18% 対 0.75%、p<0.05)。イタリアの多施設前向き研究。

過去 10 年間、ERCP 後の膵炎を予防する目的でさまざまな薬剤が試されてきました。 これらには、ガベキセート、ソマトスタチン、ニフェジピン、オクトレオチド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、アロプリノール、インターロイキン-10、およびメチルプレドニゾロンが含まれ、これらはランダム化比較試験で評価されています。 しかし、13 人の患者はソマトスタチンで予防的に治療する必要があり、27 人の患者はガベキサートで ERCP 後の膵炎の 1 例を予防する必要があります。 したがって、これらのエージェントは、費用対効果が高く、普遍的に適用できる可能性は低いです。 この合併症を防ぐための理想的な薬剤は、安価で、広く適用でき、合理的な根拠を持っている必要があります.

乳頭または電気焼灼器へのカニューレ挿入外傷は、オッディけいれんおよび/または乳頭浮腫の括約筋につながり、したがって膵液の自由な流れを妨げ、結果として生じる急性膵炎とは対照的であることがわかっています。

Akashiらは最近、括約筋切開術を受けた患者では膵炎の頻度が高いが、48時間以内の重度の膵炎の頻度と48時間後の膵炎の悪化の頻度は、このグループで有意に低いことを示しました. したがって、内視鏡的括約筋切開術（ES）後の膵管内圧の低下は、処置後の膵炎の重症度を軽減します。

実際、膵臓ステント留置は、リスクの高い患者の ERCP 後の膵炎の予防に有効であることが示されています。 最近の無作為化試験では、患者は ERCP の最後に配置された 5 Fr 経鼻膵管カテーテル/ステントを持っていたか、エンドプロテーゼが配置されていませんでした。 MPD ステント留置術を受けた患者は、対照群と比較して膵炎の頻度が低かった (28% 対 5%、p<0.05)10 しかし、定期的に膵臓にステントを留置することは困難で非現実的な解決策です。 膵臓ステントの留置を繰り返し試みると、さらに害が生じる可能性があり、ステントを除去するために 2 回目の処置が必要になる場合があります。 したがって、ERCP の終了時に MPD の適切なドレナージを開始することは合理的で有用であると思われますが、機械的手段よりも薬理学的手段が望ましい場合があります。

Oddi 括約筋の弛緩は、交感神経、副交感神経、および腸神経系を含む複雑な神経制御に加えて、生理学的状態でコレシストキニン (CCK)、血管作動性腸管ペプチド (VIP)、および一酸化窒素 (NO) によって変更されます。 Jurkowska らは、セルレイン誘発ラット膵炎モデルにおける一酸化窒素 (NO) の役割を研究しました。 三硝酸グリセリル (NTG、NO 供与体) および L-アルギニン (NO 合成の基質) は、生理食塩水処理または L-NNA と比較して、膵臓損傷の有意な減衰、ならびに早期回復および細胞増殖の増強をもたらすことがわかった。 （NOシンターゼ阻害剤）グループ。

無作為化二重盲検試験では、NTGによる予防的治療（内視鏡検査の5分前に2mgを舌下に投与）を186人の患者でプラセボと比較しました。 膵炎の発生率は、プラセボと比較して NTG グループで低かった (90 人中 7 人 vs 96 人中 17 人; p<0.05)。 平均血清アミラーゼ値は、2 つのグループで類似していました。

最近の研究では、経皮 NTG が ERCP 後の膵炎の予防に有効であるという仮説が検証されました。 144 人の患者が無作為に割り付けられました。71 人は 15mg の NTG パッチを、73 人はプラセボ パッチを受け取りました。 対照群では膵炎が 11 例に発生したのに対し、NTG 群では 3 例が発症した (p<0.05)。 ベースラインまでの 24 時間の血清アミラーゼとリパーゼの比率も、NTG 群の方が低かった。 したがって、NO ドナーは、高アミラーゼ血症および ERCP 後の膵炎の予防に有効であると考えられます。最初の引き金に関係なく、腺房細胞の損傷は、酸化ストレス、核因子カッパ B の核転座、およびその後の化学療法および炎症誘発性サイトカインの転写を引き起こします。 これに続いて、マクロファージ、T リンパ球、および好中球の化学誘引および活性化が行われ、腺房壊死および炎症誘発性カスケードの増幅の原因となります。 最後に、クッパー細胞による増幅の後、全身性炎症反応症候群と多臓器不全が発生します。 これらのイベントはすべて非常に短い時間内 (おそらく 1 時間か 2 時間以内) に発生します。 したがって、炎症カスケードを遮断することが理論的に可能である非常に短い治療期間がある。

シクロオキシゲナーゼ (COX) は、プロスタグランジン合成の重要な酵素であり、炎症の調節に重要な役割を果たします。 COX の両方のアイソ フォームは腺房細胞で合成され、それらの発現は異なって調節されます。 ラットモデルで膵炎が誘発されると、COX-1の発現は一定のままですが、COX-2のmRNAが増加します。 Songらは、マウスのセルレイン誘発性急性膵炎におけるCOX-2の薬理学的阻害とCOX-2の遺伝子欠失の効果を研究した。 両群において、膵炎および膵炎誘発肺損傷の重症度は、COX-2十分マウスの非抑制株と比較して減少した。 これは、COX-2が膵炎において重要な炎症誘発性の役割を果たしていること、およびCOX-2阻害剤が急性膵炎の予防またはその重症度の軽減に有益である可能性があることを示しています.

パレコキシブは、選択的 COX-2 阻害剤であるバルデコキシブのプロドラッグです。 IV または IM 注射の後、パレコキシブは肝臓での酵素加水分解により、薬理学的に活性な物質であるバルデコキシブに急速に変換されます。 バルデコキシブ 20mg を 1 回筋肉内注射すると、約 1 時間で血中濃度がピークに達します。 パレコキシブは、プラセボと同様の胃十二指腸潰瘍の発生率を示し、プラセボと比較して、1日2回の投与で血小板凝集または出血に影響を与えませんでした.