Effektivitetsundersøgelse af glyceryl-trinitrat-plaster og parecoxib (Valdecoxib) til forebyggelse af pancreatitis efter endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP)

Akut pancreatitis repræsenterer den mest almindelige komplikation efter ERCP. Den rapporterede forekomst af denne komplikation varierer fra mindre end 1 % til 40 %, men rater på omkring 10 % er rapporteret i de fleste prospektive undersøgelser, der involverer ikke-udvalgte patienter. Selvom de fleste episoder (ca. 90 %) af post-ERCP pancreatitis er milde, kan en lille procentdel af patienterne (ca. 10 %) udvikle alvorlig pancreatitis, hvilket resulterer i betydelig morbiditet og lejlighedsvis dødelighed. På trods af tekniske forbedringer i de senere år er forekomsten af ​​denne komplikation ikke faldet.

Risikofaktorerne for udvikling af post ERCP akut pancreatitis er nu velkendte. Ballonudvidelse af sphincter of Oddi, vanskelig papillær kanylering, pancreas sphincterotomi og multiple bugspytkirtelindsprøjtninger har vist sig at være uafhængige risikofaktorer for post-procedure pancreatitis (oddsforhold på henholdsvis 4,5, 3,4, 3,1, 2,7) i et nyere prospektivt multicenter. undersøgelse af Freeman et al. Opacificering af hovedpancreaskanalen alene (MPD) er forbundet med en 31% forekomst af hyperamylasæmi. Dette tal svarer til den 24 % forekomst af hyperamylasæmi, som opstår efter kolangiografi alene. Imidlertid bidrager både injektionstryk og volumen af ​​kontrastmiddel indsprøjtet i bugspytkirtelkanalen til duktal epitel- eller acinar skade ved afbrydelse af de intercellulære tætte forbindelser med en tilbagestrømning ind i det interstitielle rum.

Rollen af ​​kontrastmediets osmolaritet og ioniske natur er kontroversiel. Ikke-ioniske kontrastmidler med lav osmolaritet foretrækkes dog af de fleste endoskopister. Elektrokauterisering i nærheden af ​​MPD-åbningen kan forårsage ødem i vævene med efterfølgende obstruktion. Etta et al viste for nylig, at brug af ren skærestrøm signifikant reducerede antallet af pancreatitis sammenlignet med blandet strøm (3% vs. 11%). Precut eller access-papillotomi er forbundet med højere risiko for pancreatitis, når det bruges af endoskopister med mindre erfaring, men ikke i hænderne på erfarne endoskopister. Operatørerfaring synes også at være en potentiel risikofaktor for post ERCP-komplikationer. Store volumencentre, der udførte > 200 procedurer om året, havde signifikant færre overordnede komplikationer (2,0 % vs. 7,1 %, p<0,001) og færre komplikationsrelaterede dødsfald (0,18 % vs. 0,75 %, p<0,05), sammenlignet med centre med lavt volumen i et stort Italiensk multicenter prospektiv undersøgelse.

Forskellige midler er blevet forsøgt med det formål at forhindre post ERCP pancreatitis i de sidste 10 år. Disse omfatter Gabexat, Somatostatin, Nifedipin, Octreotid, Hydrocortison, Prednison, Allopurinol, Interleukin-10 og Methylprednisolon, som er blevet evalueret i randomiserede kontrollerede undersøgelser. Af disse midler er kun Interleukin-10, Somatostatin og Gabexate fundet effektive. 13 patienter skal dog behandles profylaktisk med Somatostatin og 27 med Gabexate for at forhindre et enkelt tilfælde af post ERCP pancreatitis. Det er derfor usandsynligt, at disse midler er omkostningseffektive eller universelt anvendelige. Det ideelle middel til at forhindre denne komplikation bør være billigt, bredt anvendeligt og have et rationelt grundlag.

Det har vist sig, at kanyleringstraumer til papillen eller elektrokauteriet fører til sphincter af Oddi-spasmer og/eller papillært ødem, hvilket forhindrer fri strømning af bugspytkirtelsaft og kontrasterer med resulterende akut pancreasbetændelse.

Akashi et al viste for nylig, at selvom hyppigheden af ​​pancreatitis var højere hos patienter, der gennemgik sphincterotomi, er hyppigheden af ​​alvorlig pancreatitis inden for 48 timer og forværringen af ​​pancreatitis efter 48 timer signifikant lavere i denne gruppe. Således mindsker sænkningen af ​​det intraduktale tryk efter endoskopisk sphincterotomi (ES) sværhedsgraden af ​​postprocedureel pancreatitis.

Faktisk har pancreasstentplacering vist sig at være effektiv til forebyggelse af post ERCP pancreatitis hos højrisikopatienter. I et nyligt randomiseret forsøg fik patienterne enten et 5 Fr nasopancreatisk kateter/en stent placeret i slutningen af ​​ERCP, eller ingen endoprotese blev placeret. Patienter, der gennemgår MPD-stenting, havde en lavere frekvens af pancreatitis sammenlignet med dem i kontrolgruppen (28 % vs. 5 %, p<0,05)10 Imidlertid er pancreasstenting på regelmæssig basis en vanskelig og upraktisk løsning. Gentagne forsøg på at placere pancreasstenten kan forårsage mere skade, og en anden procedure kan være nødvendig for at fjerne stenten. Derfor ser det ud til at være rationelt og nyttigt at indføre tilstrækkelig dræning af MPD i slutningen af ​​ERCP, men farmakologiske frem for mekaniske midler kan være ønskelige.

Sphincter of Oddi relaxation modificeres af cholecystokinin (CCK), vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) og nitrogenoxid (NO) i den fysiologiske tilstand udover en kompleks neural kontrol, der involverer sympatisk, parasympatisk og enterisk nervesystem. Jurkowska et al undersøgte rollen af ​​nitrogenoxid (NO) i cerulein-induceret rotte pancreatitis model. Det blev fundet, at glyceryltrinitrat (NTG, en NO-donor) og L-arginin (et substrat for NO-syntese) resulterede i signifikant svækkelse af bugspytkirtelskader såvel som tidligere genopretning og forøget celleproliferation sammenlignet med saltvandsbehandlet eller L-NNA. (NO syntaseinhibitor) gruppe.

I et randomiseret dobbeltblindt studie blev profylaktiv behandling med NTG (2 mg givet sublingualt 5 minutter før endoskopi) sammenlignet med placebo hos 186 patienter. Forekomsten af ​​pancreatitis var lavere i NTG-gruppen sammenlignet med placebo (7 af 90 vs. 17 af 96; p<0,05). Gennemsnitlige serumamylaseværdier var ens i de to grupper.

En nyere undersøgelse testede hypotesen om, at transdermal NTG kunne være effektiv til forebyggelse af post ERCP pancreatitis. Et hundrede og fireogfyrre patienter blev randomiseret: 71 modtog et 15 mg NTG-plaster og 73 et placeboplaster. I kontrolgruppen udviklede pancreatitis sig hos 11 patienter versus 3 i NTG-gruppen (p<0,05). 24 timer til baseline serumamylase- og lipaseforhold var også lavere i NTG-gruppen. Derfor synes INGEN donorer at være effektive til at forhindre hyperamylasæmi og post ERCP pancreatitis Uanset den indledende trigger, fører den acinære celleskade til oxidativt stress, nuklear translokation af nuklear faktor kappa-B og efterfølgende transkription af kemo og pro-inflammatoriske cytokiner. Dette efterfølges af kemo-tiltrækning og aktivering af makrofager, T-lymfocytter og neutrofiler, som er ansvarlige for acinar nekrose og amplifikation af den pro-inflammatoriske kaskade. Endelig efter amplifikation af Kupffer-celler opstår systemisk inflammatorisk responssyndrom og multipel organdysfunktion. Alle disse hændelser sker inden for en meget kort periode, sandsynligvis inden for en time eller to. Der er således et meget kort terapeutisk vindue, hvor det teoretisk er muligt at lukke den inflammatoriske kaskade.

Cyclooxygenaser (COX) er nøgleenzymer i prostaglandinsyntesen og spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​inflammation. Begge isoformer af COX syntetiseres i acinære celler, og deres ekspression er differentielt reguleret. Ved induktion af pancreatitis i rottemodellen stiger COX-2 mRNA, mens COX-1 ekspression forbliver konstant. Song et al undersøgte effekten af ​​farmakologisk hæmning af COX-2 og genetisk deletion af COX-2 i cerulein-induceret akut pancreatitis hos mus. I begge grupper var sværhedsgraden af ​​pancreatitis og pancreatitis-induceret lungeskade reduceret sammenlignet med de ikke-hæmmede stammer af COX-2 tilstrækkelige mus. Dette indikerer, at COX-2 spiller en vigtig proinflammatorisk rolle ved pancreatitis, og at COX-2-hæmmere kan være gavnlige til at forebygge akut pancreatitis eller reducere dens sværhedsgrad.

Parecoxib er prodrug af Valdecoxib -en selektiv COX-2-hæmmer. Efter IV eller IM-injektion omdannes Parecoxib hurtigt til Valdecoxib, det farmakologisk aktive stof ved enzymatisk hydrolyse i leveren. Efter en enkelt intramuskulær injektion af 20 mg Valdecoxib opnås maksimale blodniveauer efter ca. 1 time. Parecoxib viser en forekomst af gastroduodenal ulceration svarende til placebo og havde i doser to gange dagligt ingen effekt på blodpladeaggregation eller blødning sammenlignet med placebo.