Estudo de eficácia do adesivo de trinitrato de gliceril e parecoxibe (valdecoxibe) para a prevenção de pancreatite após colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)

A pancreatite aguda representa a complicação mais comum após a CPRE. A incidência relatada dessa complicação varia de menos de 1% a 40%, mas taxas de cerca de 10% são relatadas na maioria dos estudos prospectivos envolvendo pacientes não selecionados. Embora a maioria dos episódios (cerca de 90%) de pancreatite pós-CPRE seja leve, uma pequena porcentagem de pacientes (cerca de 10%) pode desenvolver pancreatite grave, resultando em morbidade significativa e mortalidade ocasional. Apesar das melhorias técnicas nos últimos anos, a incidência dessa complicação não diminuiu.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de pancreatite aguda pós-CPRE são bem conhecidos. Dilatação por balão do esfíncter de Oddi, canulação papilar difícil, esfincterotomia pancreática e múltiplas injeções no ducto pancreático foram consideradas fatores de risco independentes para pancreatite pós-procedimento (razão de chances de 4,5, 3,4, 3,1, 2,7, respectivamente) em um recente estudo multicêntrico prospectivo estudo de Freeman et al. A opacificação isolada do ducto pancreático principal (MPD) está associada a uma incidência de 31% de hiperamilasemia. Este valor é semelhante à incidência de 24% de hiperamilasemia que ocorre apenas após a colangiografia. No entanto, tanto a pressão de injeção quanto o volume do meio de contraste injetado no ducto pancreático contribuem para a lesão epitelial ductal ou acinar pela ruptura das junções intercelulares com um refluxo para o espaço intersticial.

O papel da osmolaridade e da natureza iônica do meio de contraste é controverso. No entanto, meios de contraste não iônicos e de baixa osmolaridade são preferidos pela maioria dos endoscopistas. O eletrocautério nas proximidades do orifício do MPD pode produzir edema dos tecidos com subsequente obstrução. Etta et al recentemente mostraram que o uso de corrente de corte pura reduziu significativamente as taxas de pancreatite quando comparada com a corrente combinada (3% vs 11%). nas mãos de endoscopistas experientes. A experiência do operador também parece ser um fator de risco potencial para complicações pós-CPRE. Centros de grande volume realizando > 200 procedimentos por ano tiveram significativamente menos complicações gerais (2,0% vs 7,1%, p<0,001) e menos mortes relacionadas a complicações (0,18% vs 0,75%, p<0,05), em comparação com centros de baixo volume em um grande Estudo prospectivo multicêntrico italiano.

Vários agentes foram tentados com o objetivo de prevenir a pancreatite pós-CPRE nos últimos 10 anos. Estes incluem Gabexato, Somatostatina, Nifedipina, Octreotida, Hidrocortisona, Prednisona, Alopurinol, Interleucina-10 e Metilprednisolona, ​​que foram avaliados em estudos controlados randomizados. Desses agentes, apenas a Interleucina-10, a Somatostatina e o Gabexato foram considerados eficazes. No entanto, 13 pacientes precisam ser tratados profilaticamente com somatostatina e 27 com gabexato para prevenir um único caso de pancreatite pós-CPRE. Portanto, é improvável que esses agentes sejam econômicos ou universalmente aplicáveis. O agente ideal para prevenir essa complicação deve ser barato, amplamente aplicável e ter base racional.

Verificou-se que o trauma de canulação na papila ou eletrocautério leva ao espasmo do esfíncter de Oddi e/ou edema papilar, obstruindo assim o fluxo livre do suco pancreático e contrastando com a inflamação pancreática aguda resultante.

Akashi et al mostraram recentemente que, embora a frequência de pancreatite tenha sido maior em pacientes submetidos à esfincterotomia, a frequência de pancreatite grave em 48 horas e o agravamento da pancreatite após 48 horas é significativamente menor nesse grupo. Assim, a redução da pressão intraductal após a esfincterotomia endoscópica (ES) atenua a gravidade da pancreatite pós-procedimento.

De fato, a colocação de stent pancreático tem se mostrado eficaz na prevenção de pancreatite pós-CPRE em pacientes de alto risco. Em um estudo randomizado recente, os pacientes tiveram um cateter nasopancreático 5 Fr/um stent colocado no final da CPRE ou nenhuma endoprótese foi colocada. Pacientes submetidos a stent MPD tiveram menor frequência de pancreatite em comparação com os do grupo controle (28% vs 5%, p<0,05)10 No entanto, a colocação regular de stent pancreático é uma solução difícil e impraticável. Tentativas repetidas de colocar o stent pancreático podem causar mais danos e um segundo procedimento pode ser necessário para remover o stent. Portanto, instituir drenagem adequada de MPD no final da CPRE parece ser racional e útil, mas meios farmacológicos em vez de mecânicos podem ser desejáveis.

O relaxamento do esfíncter de Oddi é modificado pela colecistocinina (CCK), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e óxido nítrico (NO) no estado fisiológico além de um controle neural complexo envolvendo sistema nervoso simpático, parassimpático e entérico. Jurkowska et al estudaram o papel do óxido nítrico (NO) no modelo de pancreatite de rato induzida por ceruleína. Verificou-se que o gliceril trinitrato (NTG, um doador de NO) e a L-arginina (um substrato para a síntese de NO) resultaram em atenuação significativa do dano pancreático, bem como recuperação precoce e proliferação celular aumentada em comparação com o tratamento com solução salina ou L-NNA (inibidor da NO sintase).

Em um estudo duplo-cego randomizado, o tratamento profilático com NTG (2 mg administrados por via sublingual 5 minutos antes da endoscopia) foi comparado com placebo em 186 pacientes. A incidência de pancreatite foi menor no grupo NTG em comparação com placebo (7 de 90 vs 17 de 96; p<0,05). Os valores médios de amilase sérica foram semelhantes nos dois grupos.

Um estudo mais recente testou a hipótese de que a NTG transdérmica poderia ser eficaz na prevenção da pancreatite pós-CPRE. Cento e quarenta e quatro pacientes foram randomizados: 71 receberam um adesivo NTG de 15 mg e 73 um adesivo placebo. No grupo controle, pancreatite ocorreu em 11 pacientes versus 3 no grupo NTG (p<0,05). As proporções de amilase e lipase séricas de 24 horas até a linha de base também foram menores no grupo NTG. Portanto, os doadores de NO parecem eficazes na prevenção da hiperamilasemia e da pancreatite pós-CPRE Independentemente do gatilho inicial, a lesão das células acinares leva ao estresse oxidativo, translocação nuclear do fator nuclear kappa-B e subsequente transcrição de quimio e citocinas pró-inflamatórias. Segue-se a quimioatração e ativação de macrófagos, linfócitos T e neutrófilos, responsáveis ​​pela necrose acinar e amplificação da cascata pró-inflamatória. Finalmente, após a amplificação pelas células de Kupffer, ocorre a síndrome da resposta inflamatória sistêmica e a disfunção de múltiplos órgãos. Todos esses eventos ocorrem em um período muito curto de tempo, provavelmente dentro de uma ou duas horas. Existe, portanto, uma janela terapêutica muito curta durante a qual é teoricamente possível fechar a cascata inflamatória.

As ciclooxigenases (COX) são enzimas chave na síntese de prostaglandinas e têm papel importante na regulação da inflamação. Ambas as isoformas de COX são sintetizadas em células acinares e sua expressão é regulada diferencialmente. Após a indução de pancreatite no modelo de rato, o mRNA de COX-2 aumenta enquanto a expressão de COX-1 permanece constante. Song et al estudaram o efeito da inibição farmacológica de COX-2 e deleção genética de COX-2 na pancreatite aguda induzida por ceruleína em camundongos. Em ambos os grupos, a gravidade da pancreatite e da lesão pulmonar induzida pela pancreatite foi reduzida em comparação com as cepas não inibidas de camundongos COX-2 suficientes. Isso indica que a COX-2 desempenha um importante papel pró-inflamatório na pancreatite e que os inibidores da COX-2 podem ser benéficos na prevenção da pancreatite aguda ou na redução de sua gravidade.

O parecoxib é o pró-fármaco do Valdecoxib - um inibidor seletivo da COX-2. Após injeção IV ou IM, Parecoxib é rapidamente convertido em Valdecoxib, a substância farmacologicamente ativa por hidrólise enzimática no fígado. Após uma única injeção intramuscular de 20 mg de Valdecoxib, os níveis sanguíneos máximos são atingidos em aproximadamente 1 hora. Parecoxib demonstra uma incidência de ulceração gastroduodenal semelhante ao placebo e em doses duas vezes ao dia não teve efeito na agregação plaquetária ou sangramento em comparação com o placebo.