Effektstudie av Glyceryl-Trinitrate Patch og Parecoxib (Valdecoxib) for forebygging av pankreatitt etter endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP)

Akutt pankreatitt representerer den vanligste komplikasjonen etter ERCP. Den rapporterte forekomsten av denne komplikasjonen varierer fra mindre enn 1 % til 40 %, men rater på rundt 10 % er rapportert i de fleste prospektive studier som involverer ikke-selekterte pasienter. Selv om de fleste episoder (omtrent 90 %) av post-ERCP pankreatitt er milde, kan en liten prosentandel av pasientene (ca. 10 %) utvikle alvorlig pankreatitt som resulterer i betydelig sykelighet og sporadisk dødelighet. Til tross for tekniske forbedringer de siste årene, har ikke forekomsten av denne komplikasjonen gått ned.

Risikofaktorene for utvikling av post ERCP akutt pankreatitt er nå godt kjent. Ballongdilatasjon av sphincter of Oddi, vanskelig papillær kanylering, pankreas sphincterotomi og multiple pankreaskanalinjeksjoner har vist seg å være uavhengige risikofaktorer for post-prosedyre pankreatitt (oddsforhold på henholdsvis 4,5, 3,4, 3,1, 2,7) i et nylig prospektivt multisenter. studie av Freeman et al. Opacifisering av hovedbukspyttkjertelkanalen alene (MPD) er assosiert med en 31 % forekomst av hyperamylasemi. Dette tallet ligner på 24 % forekomst av hyperamylasemi som oppstår etter kolangiografi alene. Imidlertid bidrar både injeksjonstrykk og volum av kontrastmiddel injisert inn i pankreaskanalen til duktal epitel eller acinar skade ved forstyrrelse av de intercellulære tette koblingene med en tilbakestrømning inn i det interstitielle rommet.

Rollen til kontrastmediets osmolaritet og ioniske natur er kontroversiell. Imidlertid foretrekkes ikke-ioniske kontrastmidler med lav osmolaritet av de fleste endoskopister. Elektrokauterisering i nærheten av MPD-åpningen kan gi ødem i vevet med påfølgende obstruksjon. Etta et al viste nylig at bruk av ren skjærestrøm betydelig reduserte pankreatittraten sammenlignet med blandet strøm (3 % vs 11 %). Precut eller access-papillotomi er assosiert med høyere risiko for pankreatitt når det brukes av endoskopister med mindre erfaring, men ikke i hendene til erfarne endoskopister. Operatørerfaring ser også ut til å være en potensiell risikofaktor for post ERCP-komplikasjoner. Store volumsentre som utførte > 200 prosedyrer per år hadde signifikant færre generelle komplikasjoner (2,0 % vs 7,1 %, p<0,001) og færre komplikasjonsrelaterte dødsfall (0,18 % vs 0,75 %, p<0,05), sammenlignet med lavvolumsentre i et stort Italiensk multisenter prospektiv studie.

Ulike midler har blitt prøvd med et mål for å forhindre post ERCP pankreatitt de siste 10 årene. Disse inkluderer Gabexate, Somatostatin, Nifedipin, Octreotid, Hydrocortisone, Prednison, Allopurinol, Interleukin-10 og Methylprednisolone, som har blitt evaluert i randomiserte kontrollerte studier. Av disse midlene er kun Interleukin-10, Somatostatin og Gabexate funnet effektive. Imidlertid må 13 pasienter behandles profylaktisk med Somatostatin og 27 med Gabexate for å forhindre et enkelt tilfelle av post ERCP pankreatitt. Det er derfor usannsynlig at disse midlene er kostnadseffektive eller universelt anvendelige. Det ideelle middelet for å forhindre denne komplikasjonen bør være billig, bredt anvendelig og ha et rasjonelt grunnlag.

Det har blitt funnet at kanyleringstraumer til papillen eller elektrokauteriet fører til sphincter av Oddi-spasmer og/eller papillært ødem, og dermed hindrer fri flyt av bukspyttkjerteljuice og kontrast med resulterende akutt pankreasbetennelse.

Akashi et al viste nylig at selv om frekvensen av pankreatitt var høyere hos pasienter som gjennomgikk sphincterotomi, er frekvensen av alvorlig pankreatitt innen 48 timer og forverringen av pankreatitt etter 48 timer betydelig lavere i denne gruppen. Således reduserer reduksjonen av intraduktalt trykk etter endoskopisk sfinkterotomi (ES) alvorlighetsgraden av postproseduell pankreatitt.

Plassering av bukspyttkjertelstent har faktisk vist seg å være effektiv for forebygging av post ERCP pankreatitt hos høyrisikopasienter. I en nylig randomisert studie fikk pasientene enten et 5 Fr nasopankreatisk kateter/en stent plassert ved slutten av ERCP, eller ingen endoprotese ble plassert. Pasienter som gjennomgikk MPD-stenting hadde en lavere frekvens av pankreatitt sammenlignet med de i kontrollgruppen (28 % vs 5 %, p<0,05)10 Men bukspyttkjertelstenting på regelmessig basis er vanskelig og upraktisk løsning. Gjentatte forsøk på å plassere bukspyttkjertelstenten kan forårsake mer skade, og en ny prosedyre kan være nødvendig for å fjerne stenten. Derfor ser det ut til å innføre tilstrekkelig drenering av MPD ved slutten av ERCP å være rasjonelt og nyttig, men farmakologiske fremfor mekaniske midler kan være ønskelig.

Sphincter of Oddi relaxation modifiseres av kolecystokinin (CCK), vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) og nitrogenoksid (NO) i den fysiologiske tilstanden i tillegg til en kompleks nevral kontroll som involverer sympatisk, parasympatisk og enterisk nervesystem. Jurkowska et al studerte rollen til nitrogenoksid (NO) i ceruleinindusert rottepankreatittmodell. Det ble funnet at glyceryltrinitrat (NTG, en NO-donor) og L-arginin (et substrat for NO-syntese) resulterte i betydelig svekkelse av bukspyttkjertelskade samt tidligere utvinning og økt celleproliferasjon sammenlignet med saltvannsbehandlet eller L-NNA. (NO syntasehemmer) gruppe.

I en randomisert dobbeltblind studie ble profylaktiv behandling med NTG (2mg gitt sublingualt 5 minutter før endoskopi) sammenlignet med placebo hos 186 pasienter. Forekomsten av pankreatitt var lavere i NTG-gruppen sammenlignet med placebo (7 av 90 vs 17 av 96; p<0,05). Gjennomsnittlige serumamylaseverdier var like i de to gruppene.

En nyere studie testet hypotesen om at transdermal NTG kan være effektiv i forebygging av post ERCP pankreatitt. Ett hundre og førtifire pasienter ble randomisert: 71 fikk et 15 mg NTG-plaster og 73 et placeboplaster. I kontrollgruppen utviklet pankreatitt hos 11 pasienter versus 3 i NTG-gruppen (p<0,05). 24 timers serumamylase- og lipase-forhold til baseline var også lavere i NTG-gruppen. Derfor virker INGEN donorer effektive for å forhindre hyperamylasemi og post ERCP pankreatitt Uavhengig av den første triggeren, fører acinarcelleskaden til oksidativt stress, kjernefysisk translokasjon av kjernefysisk faktor kappa-B og påfølgende transkripsjon av kjemo og pro-inflammatoriske cytokiner. Dette etterfølges av kjemo-tiltrekning og aktivering av makrofager, T-lymfocytter og nøytrofiler, som er ansvarlige for acinar nekrose og amplifikasjon av den pro-inflammatoriske kaskaden. Til slutt etter amplifikasjon av Kupffer-celler oppstår systemisk inflammatorisk responssyndrom og multippel organdysfunksjon. Alle disse hendelsene skjer i løpet av svært kort tid, sannsynligvis innen en time eller to. Det er således et veldig kort terapeutisk vindu hvor det teoretisk er mulig å stenge den inflammatoriske kaskaden.

Syklooksygenaser (COX) er nøkkelenzymer for prostaglandinsyntese og har en viktig rolle i reguleringen av betennelse. Begge isoformer av COX syntetiseres i acinære celler og deres uttrykk er differensielt regulert. Ved induksjon av pankreatitt i rottemodellen øker COX-2 mRNA mens COX-1 ekspresjon forblir konstant. Song et al studerte effekten av farmakologisk hemming av COX-2 og genetisk sletting av COX-2 i ceruleinindusert akutt pankreatitt hos mus. I begge gruppene ble alvorlighetsgraden av pankreatitt og pankreatittindusert lungeskade redusert sammenlignet med de ikke-hemmede stammene av COX-2 tilstrekkelige mus. Dette indikerer at COX-2 spiller en viktig proinflammatorisk rolle ved pankreatitt og at COX-2-hemmere kan være gunstige for å forebygge akutt pankreatitt eller redusere alvorlighetsgraden.

Parecoxib er prodrug av Valdecoxib -en selektiv COX-2-hemmer. Etter IV eller im injeksjon, omdannes Parecoxib raskt til Valdecoxib, det farmakologisk aktive stoffet ved enzymatisk hydrolyse i leveren. Etter en enkelt intramuskulær injeksjon av 20 mg Valdecoxib, oppnås maksimale blodnivåer i løpet av ca. 1 time. Parekoksib viser en forekomst av gastroduodenal ulcerasjon lik placebo og hadde i doser to ganger daglig ingen effekt på blodplateaggregering eller blødning sammenlignet med placebo.