Studio di efficacia del cerotto di gliceril-trinitrato e parecoxib (valdecoxib) per la prevenzione della pancreatite dopo colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP)

La pancreatite acuta rappresenta la complicanza più comune dopo ERCP. L'incidenza riportata di questa complicanza varia da meno dell'1% al 40%, ma tassi di circa il 10% sono riportati nella maggior parte degli studi prospettici che coinvolgono pazienti non selezionati. Sebbene la maggior parte degli episodi (circa il 90%) di pancreatite post-ERCP sia lieve, una piccola percentuale di pazienti (circa il 10%) può sviluppare una pancreatite grave con conseguente significativa morbilità e mortalità occasionale. Nonostante i miglioramenti tecnici negli ultimi anni, l'incidenza di questa complicanza non è diminuita.

I fattori di rischio per lo sviluppo della pancreatite acuta post ERCP sono ormai ben noti. La dilatazione con palloncino dello sfintere di Oddi, la difficile incannulazione papillare, la sfinterotomia pancreatica e le iniezioni multiple del dotto pancreatico sono risultate essere fattori di rischio indipendenti per la pancreatite post-procedura (odds ratio di 4,5, 3,4, 3,1, 2,7 rispettivamente) in un recente studio prospettico multicentrico studio di Freeman et al. L'opacizzazione del solo dotto pancreatico principale (MPD) è associata a un'incidenza del 31% di iperamilasemia. Questa cifra è simile all'incidenza del 24% di iperamilasemia che si verifica dopo la sola colangiografia. Tuttavia, sia la pressione di iniezione che il volume del mezzo di contrasto iniettato nel dotto pancreatico contribuiscono al danno epiteliale duttale o acinoso mediante la rottura delle giunzioni strette intercellulari con un riflusso nello spazio interstiziale.

Il ruolo dell'osmolarità e della natura ionica del mezzo di contrasto è controverso. Tuttavia, i mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolarità sono preferiti dalla maggior parte degli endoscopisti. L'elettrocauterizzazione in prossimità dell'orifizio MPD può produrre edema dei tessuti con successiva ostruzione. Etta et al hanno recentemente dimostrato che l'uso della corrente di taglio pura riduce significativamente i tassi di pancreatite rispetto alla corrente mista (3% vs 11%). La papillotomia pretagliata o di accesso è associata a un rischio più elevato di pancreatite se utilizzata da endoscopisti con meno esperienza, ma non in mani di endoscopisti esperti. Anche l'esperienza dell'operatore sembra essere un potenziale fattore di rischio per complicanze post ERCP. I grandi centri che eseguono > 200 procedure all'anno hanno avuto complicanze complessive significativamente inferiori (2,0% vs 7,1%, p<0,001) e meno decessi correlati alle complicanze (0,18% vs 0,75%, p<0,05), rispetto ai centri a basso volume in un grande Studio prospettico multicentrico italiano.

Vari agenti sono stati provati con l'obiettivo di prevenire la pancreatite post ERCP negli ultimi 10 anni. Questi includono Gabexate, Somatostatina, Nifedipina, Octreotide, Idrocortisone, Prednisone, Allopurinolo, Interleuchina-10 e Metilprednisolone che sono stati valutati in studi controllati randomizzati. Di questi agenti solo Interleuchina-10, Somatostatina e Gabexato sono stati trovati efficaci. Tuttavia 13 pazienti devono essere trattati profilatticamente con Somatostatina e 27 con Gabexate per prevenire un singolo caso di pancreatite post ERCP. Quindi è improbabile che questi agenti siano convenienti o applicabili universalmente. L'agente ideale per prevenire questa complicazione dovrebbe essere economico, ampiamente applicabile e avere una base razionale.

È stato riscontrato che il trauma da cannula alla papilla o l'elettrocauterizzazione porta allo spasmo dello sfintere di Oddi e/o all'edema papillare, ostruendo così il libero flusso del succo pancreatico e contrastando con la risultante infiammazione pancreatica acuta.

Akashi et al hanno recentemente dimostrato che sebbene la frequenza della pancreatite fosse più alta nei pazienti sottoposti a sfinterotomia, la frequenza di pancreatite grave entro 48 ore e il peggioramento della pancreatite dopo 48 ore è significativamente inferiore in questo gruppo. Così l'abbassamento della pressione intraduttale dopo sfinterotomia endoscopica (ES) mitiga la gravità della pancreatite post procedurale.

Infatti il ​​posizionamento di stent pancreatici si è dimostrato efficace per la prevenzione della pancreatite post ERCP nei pazienti ad alto rischio. In un recente studio randomizzato, ai pazienti è stato posizionato un catetere nasopancreatico da 5 Fr/uno stent all'estremità dell'ERCP oppure non è stata posizionata alcuna endoprotesi. I pazienti sottoposti a stent MPD presentavano una minore frequenza di pancreatite rispetto a quelli del gruppo di controllo (28% vs 5%, p<0,05)10 Tuttavia, lo stenting pancreatico su base regolare è una soluzione difficile e poco pratica. Ripetuti tentativi di posizionare lo stent pancreatico possono causare più danni e potrebbe essere necessaria una seconda procedura per rimuovere lo stent. Pertanto, l'istituzione di un adeguato drenaggio del MPD alla fine dell'ERCP sembra essere razionale e utile, ma possono essere desiderabili mezzi farmacologici piuttosto che meccanici.

Il rilassamento dello sfintere di Oddi è modificato dalla colecistochinina (CCK), dal peptide intestinale vasoattivo (VIP) e dall'ossido nitrico (NO) nello stato fisiologico oltre a un complesso controllo neurale che coinvolge il sistema nervoso simpatico, parasimpatico ed enterico. Jurkowska et al hanno studiato il ruolo dell'ossido nitrico (NO) nel modello di pancreatite di ratto indotta da ceruleina. È stato riscontrato che il trinitrato di glicerile (NTG, un donatore di NO) e la L-arginina (un substrato per la sintesi di NO) hanno provocato una significativa attenuazione del danno pancreatico, nonché un recupero precoce e una maggiore proliferazione cellulare rispetto alla soluzione salina trattata o L-NNA (NO inibitore della sintasi).

In uno studio randomizzato in doppio cieco, il trattamento profilattico con NTG (2 mg somministrati per via sublinguale 5 minuti prima dell'endoscopia) è stato confrontato con placebo in 186 pazienti. L'incidenza di pancreatite era inferiore nel gruppo NTG rispetto al placebo (7 su 90 vs 17 su 96; p<0,05). I valori medi di amilasi sierica erano simili nei due gruppi.

Uno studio più recente ha testato l'ipotesi che la NTG transdermica potrebbe essere efficace nella prevenzione della pancreatite post ERCP. Centoquarantaquattro pazienti sono stati randomizzati: 71 hanno ricevuto un cerotto NTG da 15 mg e 73 un cerotto placebo. Nel gruppo di controllo la pancreatite si è sviluppata in 11 pazienti contro 3 nel gruppo NTG (p<0,05). Anche i rapporti di amilasi e lipasi sierica tra le 24 ore e il basale erano inferiori nel gruppo NTG. Quindi i donatori di NO sembrano efficaci nel prevenire l'iperamilasemia e la pancreatite post ERCP. Questo è seguito da chemio-attrazione e attivazione di macrofagi, linfociti T e neutrofili, che sono responsabili della necrosi acinosa e dell'amplificazione della cascata pro-infiammatoria. Infine, dopo l'amplificazione da parte delle cellule di Kupffer, si verificano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica e la disfunzione multiorgano. Tutti questi eventi si verificano in un periodo di tempo molto breve, probabilmente entro un'ora o due. Esiste quindi una finestra terapeutica molto breve durante la quale è teoricamente possibile chiudere la cascata infiammatoria.

Le cicloossigenasi (COX) sono enzimi chiave della sintesi delle prostaglandine e hanno un ruolo importante nella regolazione dell'infiammazione. Entrambe le isoforme di COX sono sintetizzate nelle cellule acinose e la loro espressione è regolata in modo differenziato. Dopo l'induzione della pancreatite nel modello di ratto, l'mRNA di COX-2 aumenta mentre l'espressione di COX-1 rimane costante. Song et al hanno studiato l'effetto dell'inibizione farmacologica della COX-2 e la delezione genetica della COX-2 nella pancreatite acuta indotta da ceruleina nei topi. In entrambi i gruppi, la gravità della pancreatite e del danno polmonare indotto da pancreatite è stata ridotta rispetto ai ceppi non inibiti di topi sufficienti per COX-2. Ciò indica che la COX-2 svolge un importante ruolo proinfiammatorio nella pancreatite e che gli inibitori della COX-2 possono essere utili nel prevenire la pancreatite acuta o nel ridurne la gravità.

Parecoxib è il profarmaco di Valdecoxib, un inibitore selettivo della COX-2. Dopo l'iniezione EV o IM, Parecoxib viene rapidamente convertito in Valdecoxib, la sostanza farmacologicamente attiva mediante idrolisi enzimatica nel fegato. Dopo una singola iniezione intramuscolare di 20 mg di Valdecoxib, i livelli ematici di picco vengono raggiunti in circa 1 ora. Parecoxib dimostra un'incidenza di ulcera gastroduodenale simile al placebo e in dosi due volte al giorno non ha avuto alcun effetto sull'aggregazione piastrinica o sul sanguinamento rispetto al placebo.