Estudio de eficacia del parche de trinitrato de glicerilo y parecoxib (valdecoxib) para la prevención de la pancreatitis después de una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)

La pancreatitis aguda representa la complicación más común después de la CPRE. La incidencia informada de esta complicación varía de menos del 1% al 40%, pero se informan tasas de alrededor del 10% en la mayoría de los estudios prospectivos que involucran a pacientes no seleccionados. Aunque la mayoría de los episodios (alrededor del 90 %) de pancreatitis posteriores a la CPRE son leves, un pequeño porcentaje de pacientes (alrededor del 10 %) puede desarrollar pancreatitis grave, lo que resulta en una morbilidad significativa y mortalidad ocasional. A pesar de las mejoras técnicas de los últimos años, la incidencia de esta complicación no ha disminuido.

Los factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis aguda post CPRE son ahora bien conocidos. La dilatación con globo del esfínter de Oddi, la canulación papilar difícil, la esfinterotomía pancreática y las inyecciones múltiples del conducto pancreático han resultado ser factores de riesgo independientes para la pancreatitis posterior al procedimiento (odds ratio de 4,5, 3,4, 3,1, 2,7 respectivamente) en un estudio multicéntrico prospectivo reciente. estudio de Freeman et al. La opacificación del conducto pancreático principal solo (MPD) se asocia con una incidencia del 31% de hiperamilasemia. Esta cifra es similar al 24% de incidencia de hiperamilasemia que ocurre después de la colangiografía sola. Sin embargo, tanto la presión de inyección como el volumen del medio de contraste inyectado en el conducto pancreático contribuyen a la lesión acinar o epitelial ductal mediante la interrupción de las uniones estrechas intercelulares con un reflujo hacia el espacio intersticial.

El papel de la osmolaridad y la naturaleza iónica del medio de contraste es controvertido. Sin embargo, la mayoría de los endoscopistas prefieren los medios de contraste no iónicos de baja osmolaridad. El electrocauterio en la vecindad del orificio MPD puede producir edema de los tejidos con obstrucción subsiguiente. Etta et al demostraron recientemente que el uso de corriente de corte puro redujo significativamente las tasas de pancreatitis en comparación con la corriente combinada (3 % frente a 11 %). las manos de endoscopistas experimentados. La experiencia del operador también parece ser un factor de riesgo potencial para las complicaciones posteriores a la CPRE. Los centros de gran volumen que realizan > 200 procedimientos por año tuvieron significativamente menos complicaciones generales (2,0 % frente a 7,1 %, p<0,001) y menos muertes relacionadas con complicaciones (0,18 % frente a 0,75 %, p<0,05), en comparación con los centros de bajo volumen en un gran Estudio prospectivo multicéntrico italiano.

Se han probado varios agentes con el objetivo de prevenir la pancreatitis post CPRE en los últimos 10 años. Estos incluyen gabexato, somatostatina, nifedipina, octreotida, hidrocortisona, prednisona, alopurinol, interleucina-10 y metilprednisolona, ​​que se han evaluado en estudios controlados aleatorios. De estos agentes, solo se ha encontrado que la interleucina-10, la somatostatina y el gabexato son eficaces. Sin embargo, 13 pacientes necesitan ser tratados profilácticamente con Somatostatina y 27 con Gabexato para prevenir un solo caso de pancreatitis post CPRE. Por lo tanto, es poco probable que estos agentes sean rentables o de aplicación universal. El agente ideal para prevenir esta complicación debe ser barato, ampliamente aplicable y tener una base racional.

Se ha encontrado que el trauma de canulación en la papila o el electrocauterio conduce a espasmo del esfínter de Oddi y/o edema papilar, lo que obstruye el flujo libre del jugo pancreático y contrasta con la inflamación pancreática aguda resultante.

Akashi et al demostraron recientemente que, aunque la frecuencia de pancreatitis era mayor en pacientes que se sometieron a esfinterotomía, la frecuencia de pancreatitis grave dentro de las 48 horas y el empeoramiento de la pancreatitis después de 48 horas es significativamente menor en este grupo. Por lo tanto, la reducción de la presión intraductal después de la esfinterotomía endoscópica (ES) mitiga la gravedad de la pancreatitis posterior al procedimiento.

De hecho, se ha demostrado que la colocación de un stent pancreático es eficaz para la prevención de la pancreatitis post CPRE en pacientes de alto riesgo. En un ensayo aleatorizado reciente, a los pacientes se les colocó un catéter nasopancreático de 5 Fr/un stent al final de la CPRE o no se les colocó ninguna endoprótesis. Los pacientes a los que se les implantó un stent MPD tuvieron una menor frecuencia de pancreatitis en comparación con los del grupo control (28 % frente a 5 %, p<0,05)10 Sin embargo, la colocación regular de stent pancreático es una solución difícil y poco práctica. Los intentos repetidos de colocar el stent pancreático pueden causar más daño y es posible que se requiera un segundo procedimiento para retirar el stent. Por lo tanto, instituir un drenaje adecuado de MPD al final de la CPRE parece ser racional y útil, pero pueden ser deseables medios farmacológicos en lugar de mecánicos.

La relajación del esfínter de Oddi es modificada por la colecistoquinina (CCK), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el óxido nítrico (NO) en el estado fisiológico además de un control neural complejo que involucra el sistema nervioso simpático, parasimpático y entérico. Jurkowska et al estudiaron el papel del óxido nítrico (NO) en el modelo de pancreatitis de rata inducida por ceruleína. Se encontró que el trinitrato de glicerilo (NTG, un donante de NO) y la L-arginina (un sustrato para la síntesis de NO) dieron como resultado una atenuación significativa del daño pancreático, así como una recuperación más temprana y una proliferación celular aumentada en comparación con el tratamiento con solución salina o L-NNA. (inhibidor de la NO sintasa) grupo.

En un estudio doble ciego aleatorizado, se comparó el tratamiento profiláctico con NTG (2 mg administrados por vía sublingual 5 minutos antes de la endoscopia) con placebo en 186 pacientes. La incidencia de pancreatitis fue menor en el grupo de NTG en comparación con el placebo (7 de 90 frente a 17 de 96; p<0,05). Los valores medios de amilasa sérica fueron similares en los dos grupos.

Un estudio más reciente probó la hipótesis de que la NTG transdérmica podría ser eficaz en la prevención de la pancreatitis post CPRE. Ciento cuarenta y cuatro pacientes fueron aleatorizados: 71 recibieron un parche de NTG de 15 mg y 73 un parche de placebo. En el grupo control se desarrolló pancreatitis en 11 pacientes frente a 3 en el grupo NTG (p<0,05). Las proporciones de amilasa y lipasa en suero a las 24 horas respecto al valor inicial también fueron más bajas en el grupo de NTG. Por lo tanto, los donantes de NO parecen eficaces para prevenir la hiperamilasemia y la pancreatitis posterior a la CPRE. Independientemente del desencadenante inicial, la lesión de las células acinares conduce al estrés oxidativo, la translocación nuclear del factor nuclear kappa-B y la transcripción posterior de quimioterapia y citocinas proinflamatorias. A esto le sigue la quimioatracción y activación de macrófagos, linfocitos T y neutrófilos, que son los responsables de la necrosis acinar y la amplificación de la cascada proinflamatoria. Finalmente, tras la amplificación por las células de Kupffer, se produce el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la disfunción multiorgánica. Todos estos eventos ocurren dentro de un período de tiempo muy corto, probablemente dentro de una o dos horas. Por lo tanto, existe una ventana terapéutica muy corta durante la cual es teóricamente posible cerrar la cascada inflamatoria.

Las ciclooxigenasas (COX) son enzimas clave en la síntesis de prostaglandinas y tienen un papel importante en la regulación de la inflamación. Ambas isoformas de la COX se sintetizan en las células acinares y su expresión se regula diferencialmente. Tras la inducción de pancreatitis en el modelo de rata, el ARNm de COX-2 aumenta mientras que la expresión de COX-1 permanece constante. Song et al estudiaron el efecto de la inhibición farmacológica de la COX-2 y la eliminación genética de la COX-2 en la pancreatitis aguda inducida por ceruleína en ratones. En ambos grupos, la gravedad de la pancreatitis y la lesión pulmonar inducida por pancreatitis se redujo en comparación con las cepas no inhibidas de ratones suficientes para COX-2. Esto indica que la COX-2 juega un papel proinflamatorio importante en la pancreatitis y que los inhibidores de la COX-2 pueden ser beneficiosos para prevenir la pancreatitis aguda o reducir su gravedad.

Parecoxib es el profármaco de Valdecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2. Después de la inyección IV o IM, Parecoxib se convierte rápidamente en Valdecoxib, el principio farmacológicamente activo por hidrólisis enzimática en el hígado. Después de una única inyección intramuscular de 20 mg de valdecoxib, los niveles sanguíneos máximos se alcanzan en aproximadamente 1 hora. Parecoxib demuestra una incidencia de ulceración gastroduodenal similar a la del placebo y en dosis de dos veces al día no tuvo ningún efecto sobre la agregación plaquetaria o el sangrado en comparación con el placebo.