Studie účinnosti glyceryl-trinitrátové náplasti a parekoxibu (valdecoxib) pro prevenci pankreatitidy po endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP)

Akutní pankreatitida představuje nejčastější komplikaci po ERCP. Hlášená incidence této komplikace se pohybuje od méně než 1 % do 40 %, ale ve většině prospektivních studií zahrnujících neselektované pacienty je hlášena míra kolem 10 %. Ačkoli většina epizod (asi 90 %) pankreatitidy po ERCP je mírná, u malého procenta pacientů (asi 10 %) se může rozvinout závažná pankreatitida, která vede k významné morbiditě a příležitostné mortalitě. Přes technická zlepšení v posledních letech se výskyt této komplikace nesnížil.

Rizikové faktory pro rozvoj post ERCP akutní pankreatitidy jsou nyní dobře známy. V nedávném prospektivním multicentru bylo zjištěno, že balónková dilatace Oddiho svěrače, obtížná papilární kanylace, pankreatická sfinkterotomie a mnohočetné injekce pankreatického vývodu jsou nezávislými rizikovými faktory pro post-procedurní pankreatitidu (poměr šancí 4,5, 3,4, 3,1, 2,7 v tomto pořadí). studie Freemana a kol. Zakalení samotného hlavního pankreatického vývodu (MPD) je spojeno s 31% výskytem hyperamylasémie. Toto číslo je podobné 24% incidenci hyperamylasemie, ke které dochází po samotné cholangiografii. Jak injekční tlak, tak objem kontrastní látky vstřikované do pankreatického vývodu však přispívají k duktálnímu epiteliálnímu nebo acinárnímu poškození narušením mezibuněčných těsných spojení se zpětným tokem do intersticiálního prostoru.

Role osmolarity a iontové povahy kontrastní látky je kontroverzní. Většina endoskopistů však preferuje neiontové kontrastní látky s nízkou osmolaritou. Elektrokauterizace v blízkosti ústí MPD může způsobit edém tkání s následnou obstrukcí. Etta et al nedávno prokázali, že použití čistého řezacího proudu významně snížilo výskyt pankreatitidy ve srovnání se smíšeným proudem (3 % oproti 11 %). Předřezaná nebo přístupová papilotomie je spojena s vyšším rizikem pankreatitidy při použití endoskopisty s menšími zkušenostmi, ale ne v do rukou zkušených endoskopistů. Zkušenosti operátora se také zdají být potenciálním rizikovým faktorem pro komplikace po ERCP. Centra s velkým objemem provádějící > 200 výkonů ročně měla významně méně celkových komplikací (2,0 % vs. 7,1 %, p<0,001) a méně úmrtí souvisejících s komplikacemi (0,18 % vs. 0,75 %, p<0,05) ve srovnání s centry s nízkým objemem ve velkých Italská multicentrická prospektivní studie.

V posledních 10 letech byla zkoušena různá činidla s cílem zabránit pankreatitidě po ERCP. Patří mezi ně Gabexát, Somatostatin, Nifedipin, Oktreotid, Hydrokortison, Prednison, Allopurinol, Interleukin-10 a Methylprednisolon, které byly hodnoceny v randomizovaných kontrolovaných studiích. Z těchto látek byly shledány účinné pouze Interleukin-10, Somatostatin a Gabexát. Nicméně 13 pacientů potřebuje být profylakticky léčeno somatostatinem a 27 Gabexatem, aby se zabránilo jedinému případu post ERCP pankreatitidy. Proto je nepravděpodobné, že by tyto prostředky byly nákladově efektivní nebo univerzálně použitelné. Ideální prostředek k prevenci této komplikace by měl být levný, široce aplikovatelný a mít racionální základ.

Bylo zjištěno, že kanylační trauma papily nebo elektrokauterizace vede ke svěrači Oddiho spasmu a/nebo papilárnímu edému, čímž brání volnému toku pankreatické šťávy a kontrastuje s výsledným akutním zánětem slinivky.

Akashi et al nedávno prokázali, že ačkoli byla frekvence pankreatitidy vyšší u pacientů, kteří podstoupili sfinkterotomii, frekvence těžké pankreatitidy do 48 hodin a zhoršení pankreatitidy po 48 hodinách je v této skupině výrazně nižší. Snížení intraduktálního tlaku po endoskopické sfinkterotomii (ES) tedy zmírňuje závažnost postprocedurální pankreatitidy.

Ve skutečnosti se umístění pankreatického stentu ukázalo jako účinné pro prevenci pankreatitidy po ERCP u vysoce rizikových pacientů. V nedávné randomizované studii měli pacienti na konci ERCP zaveden buď 5 Fr nazopankreatický katétr/stent, nebo nebyla zavedena žádná endoprotéza. Pacienti podstupující MPD stenting měli nižší frekvenci pankreatitidy ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině (28 % vs. 5 %, p<0,05)10 Pravidelné zavádění pankreatického stentu je však obtížné a nepraktické řešení. Opakované pokusy o umístění pankreatického stentu mohou způsobit větší poškození a k odstranění stentu může být zapotřebí druhý postup. Zdá se tedy, že zavedení adekvátní drenáže MPD na konci ERCP je racionální a užitečné, ale mohou být žádoucí spíše farmakologické než mechanické prostředky.

Svěrač Oddiho relaxace je ve fyziologickém stavu kromě komplexní nervové kontroly zahrnující sympatický, parasympatický a enterický nervový systém modifikován cholecystokininem (CCK), vazoaktivním střevním peptidem (VIP) a oxidem dusnatým (NO). Jurkowska et al studovali roli oxidu dusnatého (NO) v modelu krysí pankreatitidy indukované ceruleinem. Bylo zjištěno, že glyceryltrinitrát (NTG, donor NO) a L-arginin (substrát pro syntézu NO) vedly k významnému zmírnění poškození pankreatu, stejně jako k dřívějšímu zotavení a zvýšené proliferaci buněk ve srovnání s fyziologickým roztokem nebo L-NNA (inhibitor NO syntázy).

V randomizované dvojitě zaslepené studii byla profyaktivní léčba NTG (2 mg podané sublingválně 5 minut před endoskopií) srovnávána s placebem u 186 pacientů. Výskyt pankreatitidy byl nižší ve skupině NTG ve srovnání s placebem (7 z 90 vs 17 z 96; p<0,05). Průměrné hodnoty sérové ​​amylázy byly v obou skupinách podobné.

Novější studie testovala hypotézu, že transdermální NTG by mohla být účinná v prevenci post ERCP pankreatitidy. Bylo randomizováno 144 pacientů: 71 dostalo 15mg NTG náplast a 73 placebo. V kontrolní skupině se pankreatitida vyvinula u 11 pacientů oproti 3 ve skupině NTG (p<0,05). Poměry sérové ​​amylázy a lipázy po dvaceti čtyřech hodinách k výchozí hodnotě byly také nižší ve skupině NTG. Dárci NO se tedy zdají účinní v prevenci hyperamylasemie a pankreatitidy po ERCP Bez ohledu na počáteční spouštěč vede poškození acinárních buněk k oxidativnímu stresu, jaderné translokaci nukleárního faktoru kappa-B a následné transkripci chemo a prozánětlivých cytokinů. Následuje chemo-atrakce a aktivace makrofágů, T lymfocytů a neutrofilů, které jsou zodpovědné za acinární nekrózu a amplifikaci prozánětlivé kaskády. Nakonec po amplifikaci Kupfferovými buňkami dochází k syndromu systémové zánětlivé odpovědi a dysfunkci více orgánů. Všechny tyto události nastanou ve velmi krátkém časovém období, pravděpodobně během hodiny nebo dvou. Existuje tedy velmi krátké terapeutické okno, během kterého je teoreticky možné uzavřít zánětlivou kaskádu.

Cyklooxygenázy (COX) jsou klíčové enzymy syntézy prostaglandinů a hrají důležitou roli v regulaci zánětu. Obě izoformy COX jsou syntetizovány v acinárních buňkách a jejich exprese je rozdílně regulována. Po indukci pankreatitidy u krysího modelu se mRNA COX-2 zvyšuje, zatímco exprese COX-1 zůstává konstantní. Song et al studovali účinek farmakologické inhibice COX-2 a genetické delece COX-2 u ceruleinem indukované akutní pankreatitidy u myší. V obou skupinách byla závažnost pankreatitidy a poškození plic vyvolaného pankreatitidou snížena ve srovnání s neinhibovanými kmeny myší s dostatečným množstvím COX-2. To naznačuje, že COX-2 hraje důležitou prozánětlivou roli u pankreatitidy a že inhibitory COX-2 mohou být prospěšné při prevenci akutní pankreatitidy nebo při snižování její závažnosti.

Parekoxib je prekurzorem valdecoxibu – selektivního inhibitoru COX-2. Po IV nebo IM injekci se parekoxib rychle přeměňuje na valdekoxib, farmakologicky účinnou látku, enzymatickou hydrolýzou v játrech. Po jedné intramuskulární injekci 20 mg valdecoxibu je maximálních hladin v krvi dosaženo přibližně za 1 hodinu. Parekoxib prokazuje výskyt gastroduodenálních ulcerací podobný placebu a v dávkách dvakrát denně neměl žádný účinek na agregaci krevních destiček nebo krvácení ve srovnání s placebem.