Badanie skuteczności plastra trójazotanu glicerolu i parekoksybu (waldekoksybu) w zapobieganiu zapaleniu trzustki po endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP)

Ostre zapalenie trzustki jest najczęstszym powikłaniem po ERCP. Zgłaszana częstość występowania tego powikłania waha się od mniej niż 1% do 40%, ale w większości badań prospektywnych z udziałem niewyselekcjonowanych pacjentów odnotowano odsetek około 10%. Chociaż większość epizodów (około 90%) zapalenia trzustki po ERCP jest łagodna, u niewielkiego odsetka pacjentów (około 10%) może rozwinąć się ciężkie zapalenie trzustki, powodujące znaczną chorobowość i sporadyczną śmiertelność. Pomimo postępu technicznego w ostatnich latach częstość występowania tego powikłania nie zmniejszyła się.

Czynniki ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki po ECPW są obecnie dobrze znane. W niedawnym prospektywnym, wieloośrodkowym badanie Freemana i in. Samo zmętnienie głównego przewodu trzustkowego (MPD) wiąże się z 31% częstością występowania hiperamylazemii. Liczba ta jest podobna do 24% częstości występowania hiperamylazemii, która występuje po samej cholangiografii. Jednak zarówno ciśnienie wstrzyknięcia, jak i objętość środka kontrastowego wstrzykniętego do przewodu trzustkowego przyczyniają się do uszkodzenia nabłonka przewodu lub groniaka poprzez rozerwanie ścisłych połączeń międzykomórkowych z cofaniem się do przestrzeni śródmiąższowej.

Rola osmolarności i charakteru jonowego środka kontrastowego jest kontrowersyjna. Jednak większość endoskopistów preferuje niejonowe środki kontrastowe o niskiej osmolarności. Elektrokauteryzacja w pobliżu ujścia MPD może spowodować obrzęk tkanek z późniejszą niedrożnością. Etta i wsp. niedawno wykazali, że użycie czystego prądu tnącego znacząco zmniejsza częstość występowania zapalenia trzustki w porównaniu z prądem mieszanym (3% vs 11%). Papillotomia wstępna lub dostępowa wiąże się z większym ryzykiem zapalenia trzustki, gdy jest wykonywana przez endoskopistów z mniejszym doświadczeniem, ale nie w ręce doświadczonych endoskopistów. Doświadczenie operatora również wydaje się być potencjalnym czynnikiem ryzyka powikłań po ERCP. Duże ośrodki wykonujące > 200 zabiegów rocznie charakteryzowały się istotnie mniejszą liczbą powikłań ogólnych (2,0% vs 7,1%, p<0,001) i mniejszą liczbą zgonów związanych z powikłaniami (0,18% vs 0,75%, p<0,05) w porównaniu z ośrodkami o małej objętości w dużym Włoskie wieloośrodkowe badanie prospektywne.

W ciągu ostatnich 10 lat próbowano różnych środków w celu zapobiegania zapaleniu trzustki po ERCP. Należą do nich gabeksat, somatostatyna, nifedypina, oktreotyd, hydrokortyzon, prednizon, allopurinol, interleukina-10 i metyloprednizolon, które zostały ocenione w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Z tych środków tylko interleukina-10, somatostatyna i gabeksat okazały się skuteczne. Jednak 13 pacjentów wymaga profilaktycznego leczenia somatostatyną i 27 gabeksatem, aby zapobiec pojedynczemu przypadkowi zapalenia trzustki po ERCP. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby środki te były opłacalne lub miały uniwersalne zastosowanie. Idealny środek zapobiegający temu powikłaniu powinien być tani, mieć szerokie zastosowanie i mieć racjonalne podstawy.

Stwierdzono, że uraz kaniulacji brodawki lub elektrokauteryzacja prowadzi do skurczu zwieracza Oddiego i/lub obrzęku brodawek, co utrudnia swobodny przepływ soku trzustkowego i kontrastuje z ostrym zapaleniem trzustki.

Akashi i wsp. niedawno wykazali, że chociaż częstość zapalenia trzustki była wyższa u pacjentów poddanych sfinkterotomii, częstość ciężkiego zapalenia trzustki w ciągu 48 godzin i nasilenia zapalenia trzustki po 48 godzinach jest znacznie mniejsza w tej grupie. Tak więc obniżenie ciśnienia wewnątrzprzewodowego po endoskopowej sfinkterotomii (ES) łagodzi ciężkość pooperacyjnego zapalenia trzustki.

W rzeczywistości wykazano, że umieszczenie stentu trzustkowego jest skuteczne w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. W niedawnym randomizowanym badaniu pacjenci mieli albo cewnik nosowo-trzustkowy 5 Fr/stent umieszczony na końcu ERCP, albo nie umieszczano endoprotezy. Pacjenci poddawani stentowaniu MPD mieli mniejszą częstość zapalenia trzustki w porównaniu z grupą kontrolną (28% vs 5%, p<0,05)10 Jednak regularne stentowanie trzustki jest rozwiązaniem trudnym i niepraktycznym. Powtarzane próby umieszczenia stentu trzustkowego mogą spowodować więcej szkód, a usunięcie stentu może wymagać drugiej procedury. W związku z tym wprowadzenie odpowiedniego drenażu MPD na końcu ECPW wydaje się racjonalne i użyteczne, ale pożądane mogą być raczej środki farmakologiczne niż mechaniczne.

Relaksacja zwieracza Oddiego jest modyfikowana przez cholecystokininę (CCK), wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) i tlenek azotu (NO) w stanie fizjologicznym, poza złożoną kontrolą neuronalną obejmującą współczulny, przywspółczulny i jelitowy układ nerwowy. Jurkowska i wsp. badali rolę tlenku azotu (NO) w modelu szczurzego zapalenia trzustki wywołanego ceruleiną. Stwierdzono, że triazotan glicerolu (NTG, donor NO) i L-arginina (substrat do syntezy NO) spowodowały znaczne złagodzenie uszkodzeń trzustki, jak również wcześniejszy powrót do zdrowia i zwiększoną proliferację komórek w porównaniu z solą fizjologiczną lub L-NNA (inhibitor syntazy NO).

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, profilaktyczne leczenie NTG (2 mg podane podjęzykowo 5 min przed endoskopią) porównano z placebo u 186 pacjentów. Częstość występowania zapalenia trzustki była mniejsza w grupie NTG w porównaniu z placebo (7 z 90 vs 17 z 96; p<0,05). Średnie wartości amylazy w surowicy były podobne w obu grupach.

W nowszym badaniu przetestowano hipotezę, że przezskórna NTG może być skuteczna w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP. Stu czterdziestu czterech pacjentów zostało losowo przydzielonych: 71 otrzymało plaster 15 mg NTG, a 73 plaster placebo. W grupie kontrolnej zapalenie trzustki rozwinęło się u 11 pacjentów w porównaniu z 3 w grupie NTG (p<0,05). Stosunki amylazy i lipazy w surowicy po dwudziestu czterech godzinach do wartości wyjściowych były również niższe w grupie NTG. Dlatego dawcy NO wydają się skuteczni w zapobieganiu hiperamylazemii i zapaleniu trzustki po ERCP. Następnie następuje chemoatrakcja i aktywacja makrofagów, limfocytów T i neutrofili, które są odpowiedzialne za martwicę zrazikową i amplifikację kaskady prozapalnej. Ostatecznie po amplifikacji przez komórki Kupffera dochodzi do zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i dysfunkcji wielonarządowej. Wszystkie te zdarzenia mają miejsce w bardzo krótkim czasie, prawdopodobnie w ciągu godziny lub dwóch. Istnieje zatem bardzo krótkie okno terapeutyczne, podczas którego teoretycznie możliwe jest zamknięcie kaskady zapalnej.

Cyklooksygenazy (COX) są kluczowymi enzymami syntezy prostaglandyn i odgrywają ważną rolę w regulacji stanu zapalnego. Obie izoformy COX są syntetyzowane w komórkach groniastych, a ich ekspresja jest regulowana w różny sposób. Po wywołaniu zapalenia trzustki w modelu szczurzym mRNA COX-2 wzrasta, podczas gdy ekspresja COX-1 pozostaje stała. Song i wsp. badali wpływ farmakologicznego hamowania COX-2 i genetycznej delecji COX-2 w ostrym zapaleniu trzustki wywołanym ceruleiną u myszy. W obu grupach nasilenie zapalenia trzustki i uszkodzenia płuc wywołanego zapaleniem trzustki było zmniejszone w porównaniu z niehamowanymi szczepami myszy z wystarczającą ilością COX-2. Wskazuje to, że COX-2 odgrywa ważną rolę prozapalną w zapaleniu trzustki i że inhibitory COX-2 mogą być korzystne w zapobieganiu ostremu zapaleniu trzustki lub zmniejszaniu jego ciężkości.

Parekoksyb jest prolekiem waldekoksybu – selektywnego inhibitora COX-2. Po wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym parekoksyb jest szybko przekształcany w waldekoksyb, substancję czynną farmakologicznie, w wyniku enzymatycznej hydrolizy w wątrobie. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 20 mg waldekoksybu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po około 1 godzinie. Parekoksyb wykazuje częstość występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy podobną do placebo, a podawany dwa razy na dobę nie ma wpływu na agregację płytek krwi ani krwawienia w porównaniu z placebo.