Werkzaamheidsstudie van glyceryl-trinitraatpleister en parecoxib (valdecoxib) voor de preventie van pancreatitis na endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP)

Acute pancreatitis is de meest voorkomende complicatie na ERCP. De gerapporteerde incidentie van deze complicatie varieert van minder dan 1% tot 40%, maar percentages van ongeveer 10% worden gerapporteerd in de meeste prospectieve studies met niet-geselecteerde patiënten. Hoewel de meeste episoden (ongeveer 90%) van pancreatitis na ERCP mild zijn, kan een klein percentage van de patiënten (ongeveer 10%) ernstige pancreatitis ontwikkelen, wat resulteert in aanzienlijke morbiditeit en incidentele mortaliteit. Ondanks technische verbeteringen in de afgelopen jaren is de incidentie van deze complicatie niet afgenomen.

De risicofactoren voor de ontwikkeling van acute pancreatitis na ERCP zijn nu algemeen bekend. In een recent prospectief, multicenter studie van Freeman et al. Opacificatie van alleen het hoofdkanaal van de alvleesklier (MPD) wordt in verband gebracht met een incidentie van 31% van hyperamylasemie. Dit cijfer komt overeen met de 24% incidentie van hyperamylasemie die alleen na cholangiografie optreedt. Zowel de injectiedruk als het volume van het contrastmiddel dat in de ductus pancreaticus wordt geïnjecteerd, draagt ​​echter bij aan ductaal epitheel- of acinair letsel door verstoring van de intercellulaire tight junctions met een terugstroming in de interstitiële ruimte.

De rol van de osmolariteit en ionische aard van het contrastmiddel is controversieel. Niet-ionische contrastmiddelen met een lage osmolariteit hebben echter de voorkeur van de meeste endoscopisten. Elektrocauterisatie in de buurt van de MPD-opening kan oedeem van de weefsels veroorzaken met daaropvolgende obstructie. Etta et al toonden onlangs aan dat het gebruik van zuivere snijstroom het aantal pancreatitis aanzienlijk verlaagde in vergelijking met gemengde stroom (3% versus 11%). Precut of access papillotomie gaat gepaard met een hoger risico op pancreatitis bij gebruik door endoscopisten met minder ervaring, maar niet in de handen van ervaren endoscopisten. Ervaring van de operator lijkt ook een potentiële risicofactor te zijn voor post-ERCP-complicaties. Grote volumecentra die > 200 procedures per jaar uitvoeren, hadden significant minder algemene complicaties (2,0% versus 7,1%, p<0,001) en minder sterfgevallen als gevolg van complicaties (0,18% versus 0,75%, p<0,05), vergeleken met laagvolumecentra in een groot Italiaanse multicenter prospectieve studie.

In de afgelopen 10 jaar zijn verschillende middelen uitgeprobeerd met als doel post-ERCP-pancreatitis te voorkomen. Deze omvatten gabexaat, somatostatine, nifedipine, octreotide, hydrocortison, prednison, allopurinol, interleukine-10 en methylprednisolon die zijn geëvalueerd in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Van deze middelen zijn alleen interleukine-10, somatostatine en gabexaat werkzaam bevonden. Er moeten echter 13 patiënten profylactisch worden behandeld met somatostatine en 27 met gabexaat om een ​​enkel geval van pancreatitis na ERCP te voorkomen. Daarom is het onwaarschijnlijk dat deze middelen kosteneffectief of universeel toepasbaar zijn. Het ideale middel om deze complicatie te voorkomen moet goedkoop, breed toepasbaar en rationele basis hebben.

Gebleken is dat trauma door canulatie van de papil of elektrocauterisatie leidt tot spasme van de sfincter van Oddi en/of papillair oedeem, waardoor de vrije stroom van alvleeskliersap wordt belemmerd en dit contrasteert met de resulterende acute pancreasontsteking.

Akashi et al toonden onlangs aan dat hoewel de frequentie van pancreatitis hoger was bij patiënten die een sfincterotomie ondergingen, de frequentie van ernstige pancreatitis binnen 48 uur en de verergering van pancreatitis na 48 uur significant lager was in deze groep. Aldus vermindert de verlaging van de intraductale druk na endoscopische sfincterotomie (ES) de ernst van postprocedurele pancreatitis.

In feite is aangetoond dat het plaatsen van een pancreasstent effectief is voor de preventie van pancreatitis na ERCP bij patiënten met een hoog risico. In een recent gerandomiseerd onderzoek hadden patiënten ofwel een 5 Fr nasopancreatische katheter/een stent geplaatst aan het einde van de ERCP ofwel was er geen endoprothese geplaatst. Patiënten die MPD-stenting ondergingen, hadden een lagere frequentie van pancreatitis in vergelijking met die in de controlegroep (28% versus 5%, p<0,05)10 Het regelmatig plaatsen van een pancreasstenting is echter een moeilijke en onpraktische oplossing. Herhaalde pogingen om de alvleesklierstent te plaatsen kunnen meer schade aanrichten en er kan een tweede procedure nodig zijn om de stent te verwijderen. Daarom lijkt het instellen van adequate drainage van MPD aan het einde van ERCP rationeel en nuttig, maar farmacologische in plaats van mechanische middelen kunnen wenselijk zijn.

Sluitspier van Oddi-relaxatie wordt gemodificeerd door cholecystokinine (CCK), vasoactief intestinaal peptide (VIP) en stikstofmonoxide (NO) in de fysiologische toestand naast een complexe neurale controle waarbij het sympathische, parasympathische en enterische zenuwstelsel betrokken is. Jurkowska et al. bestudeerden de rol van stikstofmonoxide (NO) in het door ceruleïne geïnduceerde pancreatitismodel bij ratten. Er werd gevonden dat glyceryltrinitraat (NTG, een NO-donor) en L-arginine (een substraat voor NO-synthese) resulteerden in een significante vermindering van pancreasbeschadiging, evenals eerder herstel en verhoogde celproliferatie in vergelijking met de met zoutoplossing behandelde of L-NNA (GEEN synthaseremmer) groep.

In een gerandomiseerde dubbelblinde studie werd bij 186 patiënten de profylactische behandeling met NTG (2 mg sublinguaal gegeven 5 min voor endoscopie) vergeleken met placebo. De incidentie van pancreatitis was lager in de NTG-groep in vergelijking met placebo (7 van 90 versus 17 van 96; p<0,05). De gemiddelde serumamylasewaarden waren vergelijkbaar in de twee groepen.

Een recentere studie testte de hypothese dat transdermaal NTG effectief zou kunnen zijn bij de preventie van pancreatitis na ERCP. Honderdvierenveertig patiënten werden gerandomiseerd: 71 kregen een NTG-pleister van 15 mg en 73 een placebo-pleister. In de controlegroep ontwikkelde zich pancreatitis bij 11 patiënten versus 3 in de NTG-groep (p<0,05). Vierentwintig uur tot baseline serumamylase- en lipase-ratio's waren ook lager in de NTG-groep. Daarom lijken NO-donoren effectief bij het voorkomen van hyperamylasemie en post-ERCP-pancreatitis. Ongeacht de initiële trigger leidt de acinaire celbeschadiging tot oxidatieve stress, nucleaire translocatie van nucleaire factor kappa-B en daaropvolgende transcriptie van chemo en pro-inflammatoire cytokines. Dit wordt gevolgd door chemo-aantrekking en activering van macrofagen, T-lymfocyten en neutrofielen, die verantwoordelijk zijn voor acinaire necrose en amplificatie van de pro-inflammatoire cascade. Ten slotte treden na amplificatie door Kupffer-cellen systemisch inflammatoir responssyndroom en disfunctie van meerdere organen op. Al deze gebeurtenissen vinden binnen zeer korte tijd plaats, waarschijnlijk binnen een uur of twee. Er is dus een zeer kort therapeutisch venster waarin het theoretisch mogelijk is om de ontstekingscascade te stoppen.

Cyclooxygenases (COX) zijn sleutelenzymen van de prostaglandinesynthese en spelen een belangrijke rol bij de regulatie van ontstekingen. Beide isovormen van COX worden gesynthetiseerd in acinaire cellen en hun expressie wordt differentieel gereguleerd. Bij inductie van pancreatitis in het rattenmodel neemt het COX-2-mRNA toe, terwijl de COX-1-expressie constant blijft. Song et al bestudeerden het effect van farmacologische remming van COX-2 en genetische deletie van COX-2 bij door ceruleïne geïnduceerde acute pancreatitis bij muizen. In beide groepen was de ernst van pancreatitis en door pancreatitis geïnduceerde longbeschadiging verminderd in vergelijking met de niet-geremde stammen van COX-2-voldoende muizen. Dit geeft aan dat COX-2 een belangrijke pro-inflammatoire rol speelt bij pancreatitis en dat COX-2-remmers gunstig kunnen zijn bij het voorkomen van acute pancreatitis of het verminderen van de ernst ervan.

Parecoxib is de prodrug van Valdecoxib, een selectieve COX-2-remmer. Na IV of IM injectie wordt Parecoxib snel omgezet in Valdecoxib, de farmacologisch werkzame stof door enzymatische hydrolyse in de lever. Na een enkelvoudige intramusculaire injectie van 20 mg Valdecoxib worden piekbloedspiegels binnen ongeveer 1 uur bereikt. Parecoxib vertoont een incidentie van gastroduodenale ulceratie vergelijkbaar met placebo en had bij tweemaal daagse doseringen geen effect op de bloedplaatjesaggregatie of bloeding in vergelijking met placebo.