Исследование эффективности глицерил-тринитратного пластыря и парекоксиба (валдекоксиба) для профилактики панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ)

Острый панкреатит представляет собой наиболее частое осложнение после ЭРХПГ. Зарегистрированная частота этого осложнения варьируется от менее чем 1% до 40%, но в большинстве проспективных исследований с участием неотобранных пациентов сообщается о частоте около 10%. Хотя большинство эпизодов (около 90%) панкреатита после ЭРХПГ являются легкими, у небольшого процента пациентов (около 10%) может развиться тяжелый панкреатит, приводящий к значительной заболеваемости и иногда к летальному исходу. Несмотря на технические усовершенствования последних лет, частота этого осложнения не уменьшилась.

Факторы риска развития острого панкреатита после ЭРХПГ в настоящее время хорошо известны. Баллонная дилатация сфинктера Одди, трудная папиллярная канюляция, сфинктеротомия поджелудочной железы и множественные инъекции протока поджелудочной железы оказались независимыми факторами риска послеоперационного панкреатита (отношение шансов 4,5, 3,4, 3,1, 2,7 соответственно) в недавнем проспективном многоцентровом исследовании. исследование Freeman et al. Помутнение только главного протока поджелудочной железы (MPD) связано с 31% случаев гиперамилаземии. Эта цифра аналогична 24% случаев гиперамилаземии, которая возникает после холангиографии. Однако как давление инъекции, так и объем контрастного вещества, введенного в проток поджелудочной железы, способствуют повреждению эпителия протока или ацинарного повреждения за счет нарушения межклеточных плотных контактов с обратным током в интерстициальное пространство.

Роль осмолярности и ионной природы контрастного вещества является спорной. Однако большинство эндоскопистов предпочитают неионогенные контрастные вещества с низкой осмолярностью. Электрокоагуляция вблизи устья МПД может вызвать отек тканей с последующей обструкцией. Etta и соавт. недавно показали, что использование только режущего тока значительно снижает частоту панкреатита по сравнению со смешанным током (3% против 11%). Предварительная папиллотомия или папиллотомия доступа связаны с более высоким риском панкреатита при использовании эндоскопистами с меньшим опытом, но не в руки опытных эндоскопистов. Опыт оператора также, по-видимому, является потенциальным фактором риска осложнений после ЭРХПГ. Центры с большим объемом, выполняющие > 200 процедур в год, имели значительно меньше общих осложнений (2,0% против 7,1%, p<0,001) и меньше смертей, связанных с осложнениями (0,18% против 0,75%, p<0,05), по сравнению с центрами с небольшим объемом в большом центре. Итальянское многоцентровое проспективное исследование.

За последние 10 лет были опробованы различные агенты с целью предотвращения панкреатита после ЭРХПГ. К ним относятся габексат, соматостатин, нифедипин, октреотид, гидрокортизон, преднизолон, аллопуринол, интерлейкин-10 и метилпреднизолон, которые были оценены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Из этих препаратов только интерлейкин-10, соматостатин и габексат оказались эффективными. Тем не менее, 13 пациентов нуждаются в профилактическом лечении соматостатином и 27 — габексатом, чтобы предотвратить единичный случай панкреатита после ЭРХПГ. Следовательно, эти агенты вряд ли будут экономически эффективными или универсальными. Идеальное средство для предотвращения этого осложнения должно быть дешевым, широко применимым и иметь рациональную основу.

Было обнаружено, что канюляционная травма сосочка или электрокоагуляция приводят к спазму сфинктера Одди и/или отеку сосочка, что препятствует свободному оттоку панкреатического сока и контрастирует с результирующим острым воспалением поджелудочной железы.

Akashi et al недавно показали, что, хотя частота панкреатита была выше у пациентов, перенесших сфинктеротомию, частота тяжелого панкреатита в течение 48 часов и обострения панкреатита через 48 часов в этой группе значительно ниже. Таким образом, снижение внутрипротокового давления после эндоскопической сфинктеротомии (ЭС) смягчает тяжесть постпроцедурного панкреатита.

Фактически было показано, что размещение стента поджелудочной железы эффективно для предотвращения панкреатита после ЭРХПГ у пациентов с высоким риском. В недавнем рандомизированном исследовании у пациентов либо был установлен назопанкреатический катетер 5 Fr/стент в конце ЭРХПГ, либо эндопротез не был установлен. Пациенты, перенесшие стентирование МПД, имели более низкую частоту панкреатита по сравнению с контрольной группой (28% против 5%, p<0,05)10. Однако стентирование поджелудочной железы на регулярной основе является трудным и нецелесообразным решением. Повторные попытки установить панкреатический стент могут причинить больший вред, и может потребоваться повторная процедура для удаления стента. Таким образом, адекватное дренирование MPD в конце ЭРХПГ кажется рациональным и полезным, но могут быть желательны фармакологические, а не механические средства.

Релаксация сфинктера Одди модифицируется холецистокинином (ХЦК), вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП) и оксидом азота (NO) в физиологическом состоянии, помимо сложного нервного контроля, включающего симпатическую, парасимпатическую и энтеральную нервную систему. Jurkowska et al. изучали роль оксида азота (NO) в модели панкреатита у крыс, индуцированного церулином. Было обнаружено, что тринитрат глицерина (NTG, донор NO) и L-аргинин (субстрат для синтеза NO) приводили к значительному ослаблению повреждения поджелудочной железы, а также к более раннему восстановлению и усилению пролиферации клеток по сравнению с обработанными физиологическим раствором или L-NNA. (ингибитор NO-синтазы).

В рандомизированном двойном слепом исследовании профилактическое лечение НТГ (2 мг сублингвально за 5 минут до эндоскопии) сравнивали с плацебо у 186 пациентов. Частота панкреатита была ниже в группе НТГ по сравнению с плацебо (7 из 90 против 17 из 96; р<0,05). Средние значения амилазы в сыворотке были одинаковыми в двух группах.

В более позднем исследовании была проверена гипотеза о том, что трансдермальный NTG может быть эффективным в профилактике панкреатита после ERCP. Были рандомизированы 144 пациента: 71 получил пластырь NTG 15 мг и 73 пластырь плацебо. В контрольной группе панкреатит развился у 11 больных против 3 в группе НТГ (p<0,05). Соотношение амилазы и липазы в сыворотке через 24 часа к исходному уровню также было ниже в группе NTG. Следовательно, доноры NO кажутся эффективными в предотвращении гиперамилаземии и панкреатита после ERCP. Независимо от первоначального триггера, повреждение ацинарных клеток приводит к окислительному стрессу, ядерной транслокации ядерного фактора каппа-В и последующей транскрипции химио- и провоспалительных цитокинов. Далее следует химиопритяжение и активация макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов, ответственных за ацинарный некроз и усиление провоспалительного каскада. Наконец, после амплификации клетками Купфера возникает синдром системного воспалительного ответа и полиорганная дисфункция. Все эти события происходят в течение очень короткого периода времени, вероятно, в течение часа или двух. Таким образом, существует очень короткое терапевтическое окно, в течение которого теоретически возможно остановить воспалительный каскад.

Циклооксигеназы (ЦОГ) являются ключевыми ферментами синтеза простагландинов и играют важную роль в регуляции воспаления. Обе изоформы ЦОГ синтезируются в ацинарных клетках, и их экспрессия регулируется по-разному. При индукции панкреатита в крысиной модели мРНК ЦОГ-2 увеличивается, в то время как экспрессия ЦОГ-1 остается постоянной. Song et al. изучали эффект фармакологического ингибирования ЦОГ-2 и генетической делеции ЦОГ-2 при остром панкреатите, индуцированном церулином, у мышей. В обеих группах тяжесть панкреатита и индуцированного панкреатитом повреждения легких была снижена по сравнению с неингибируемыми штаммами мышей с достаточным количеством ЦОГ-2. Это указывает на то, что ЦОГ-2 играет важную провоспалительную роль при панкреатите и что ингибиторы ЦОГ-2 могут быть полезными для предотвращения острого панкреатита или уменьшения его тяжести.

Парекоксиб является пролекарством валдекоксиба, селективного ингибитора ЦОГ-2. После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в валдекоксиб, фармакологически активное вещество, путем ферментативного гидролиза в печени. После однократной внутримышечной инъекции 20 мг валдекоксиба максимальная концентрация в крови достигается приблизительно через 1 час. Парекоксиб демонстрирует такую ​​же частоту возникновения гастродуоденальных язв, как и плацебо, и в дозах два раза в день не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов или кровотечение по сравнению с плацебо.