Glyseryylitrinitraattilaastarin ja parekoksibin (valdekoksibin) tehokkuustutkimus haimatulehduksen ehkäisyssä endoskooppisen retrogradisen kolangiopankreatografian (ERCP) jälkeen

Akuutti haimatulehdus on yleisin komplikaatio ERCP:n jälkeen. Tämän komplikaation raportoitu ilmaantuvuus vaihtelee alle 1 %:sta 40 %:iin, mutta noin 10 %:n esiintyvyys on raportoitu useimmissa prospektiivisissä tutkimuksissa, joissa on mukana ei-valittuja potilaita. Vaikka useimmat ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen jaksot (noin 90 %) ovat lieviä, pienelle osalle potilaista (noin 10 %) voi kehittyä vaikea haimatulehdus, joka johtaa merkittävään sairastuvuuteen ja satunnaiseen kuolleisuuteen. Viime vuosien teknisistä parannuksista huolimatta tämän komplikaation ilmaantuvuus ei ole vähentynyt.

ERCP:n jälkeisen akuutin haimatulehduksen kehittymisen riskitekijät tunnetaan nyt hyvin. Oddin sulkijalihaksen pallolaajenemisen, vaikea papillaarisen kanyloinnin, haiman sulkijalihaksen ja useiden haimatiehyeen injektioiden on havaittu olevan riippumattomia riskitekijöitä toimenpiteen jälkeiselle haimatulehdukselle (todennäköisyyssuhde 4,5, 3,4, 3,1 ja 2,7 prospektiivisesti) viime aikoina. Freeman et ai. Pelkän haiman päätiehyen samentuminen (MPD) liittyy 31 %:n hyperamylasemian ilmaantuvuuteen. Tämä luku on samanlainen kuin 24 % hyperamylasemian ilmaantuvuus, joka ilmenee pelkän kolangiografian jälkeen. Kuitenkin sekä injektiopaine että haimatiehyen ruiskutetun varjoaineen tilavuus myötävaikuttavat kanavan epiteelin tai akinaarin vaurioitumiseen häiritsemällä solujen välisiä tiiviitä liitoksia ja takaisinvirtausta interstitiaaliseen tilaan.

Varjoaineen osmolaarisuuden ja ionisen luonteen rooli on kiistanalainen. Useimmat endoskooppilääkärit pitävät kuitenkin parempana ionittomia, alhaisen osmolaarisuuden varjoaineita. MPD-aukon läheisyydessä oleva sähköpoltto voi aiheuttaa kudosten turvotusta ja sitä seuraavaa tukkeutumista. Etta ym. osoittivat äskettäin, että puhtaan leikkausvirran käyttö vähensi merkittävästi haimatulehduksia verrattuna sekoitettuun virtaan (3 % vs 11 %). Precut tai access -papillotomia liittyy korkeampaan haimatulehduksen riskiin, kun sitä käyttävät endoskooppilääkärit, joilla on vähemmän kokemusta, mutta ei kokeneiden endoskopistien käsissä. Myös operaattorikokemus näyttää olevan mahdollinen riskitekijä ERCP:n jälkeisissä komplikaatioissa. Suuren volyymin keskuksissa, jotka suorittivat yli 200 toimenpidettä vuodessa, oli merkittävästi vähemmän kokonaiskomplikaatioita (2,0 % vs 7,1 %, p<0,001) ja vähemmän komplikaatioihin liittyviä kuolemia (0,18 % vs 0,75 %, p < 0,05) verrattuna pienivolyymillisiin keskuksiin suuressa Italialainen monikeskustutkimus.

Erilaisia ​​aineita on kokeiltu ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisemiseksi viimeisen 10 vuoden aikana. Näitä ovat gabeksaatti, somatostatiini, nifedipiini, oktreotidi, hydrokortisoni, prednisoni, allopurinoli, interleukiini-10 ja metyyliprednisoloni, jotka on arvioitu satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Näistä aineista on löydetty vain interleukiini-10, somatostatiini ja gabeksaatti. Kuitenkin 13 potilasta on hoidettava ennaltaehkäisevästi somatostatiinilla ja 27 potilaalla Gabexatella yksittäisen ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen estämiseksi. Siksi nämä aineet eivät todennäköisesti ole kustannustehokkaita tai yleisesti sovellettavia. Ihanteellisen aineen tämän komplikaation ehkäisemiseksi tulisi olla halpa, laajalti sovellettavissa ja sillä on oltava järkevä perusta.

On havaittu, että papillan tai sähköpolttimen kanylaatiovamma johtaa Oddin sulkijalihaksen kouristukseen ja/tai papillaariseen turvotukseen, mikä estää haimanesteen vapaata virtausta ja kontrastia tuloksena olevan akuutin haimatulehduksen kanssa.

Akashi ym. osoittivat äskettäin, että vaikka haimatulehduksen esiintymistiheys oli korkeampi potilailla, joille tehtiin sphincterotomia, vakavan haimatulehduksen esiintyvyys 48 tunnin sisällä ja haimatulehduksen paheneminen 48 tunnin jälkeen on merkittävästi pienempi tässä ryhmässä. Siten intraduktaalisen paineen lasku endoskooppisen sulkijalihaksen (ES) jälkeen lieventää toimenpiteen jälkeisen haimatulehduksen vakavuutta.

Itse asiassa haimastentin asennuksen on osoitettu olevan tehokas ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisyssä suuren riskin potilailla. Äskettäisessä satunnaistetussa tutkimuksessa potilaille sijoitettiin joko 5 Fr:n nenähaimakatetri/stentti ERCP:n loppuun tai endoproteesia ei asetettu. Potilailla, joille tehtiin MPD-stentointi, haimatulehdus esiintyi harvemmin kuin vertailuryhmässä (28 % vs 5 %, p<0,05)10 Säännöllinen haiman stentointi on kuitenkin vaikea ja epäkäytännöllinen ratkaisu. Toistuvat yritykset asettaa haimastentti voivat aiheuttaa enemmän haittaa, ja stentin poistaminen saattaa vaatia toisen toimenpiteen. Tästä syystä MPD:n riittävän tyhjennys ERCP:n lopussa näyttää järkevältä ja hyödylliseltä, mutta farmakologiset keinot mekaanisten keinojen sijaan voivat olla toivottavia.

Oddin sulkijalihaksen relaksaatiota modifioivat kolekystokiniini (CCK), vasoaktiivinen suolen peptidi (VIP) ja typpioksidi (NO) fysiologisessa tilassa sekä monimutkaisen hermoston ohjauksen, johon liittyy sympaattinen, parasympaattinen ja enteerinen hermosto. Jurkowska ym. tutkivat typpioksidin (NO) roolia ceruleiinin aiheuttamassa rotan haimatulehduksen mallissa. Havaittiin, että glyseryylitrinitraatti (NTG, NO-luovuttaja) ja L-arginiini (NO-synteesin substraatti) johtivat haimavaurion merkittävään heikkenemiseen sekä aikaisempaan paranemiseen ja lisääntyneeseen solujen lisääntymiseen verrattuna suolaliuoksella käsiteltyyn tai L-NNA:han. (NO-syntaasin estäjä) ryhmä.

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa ennaltaehkäisevää hoitoa NTG:llä (2 mg kielen alle 5 minuuttia ennen endoskopiaa) verrattiin lumelääkkeeseen 186 potilaalla. Haimatulehduksen ilmaantuvuus oli pienempi NTG-ryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen (7/90 vs 17/96; p<0,05). Keskimääräiset seerumin amylaasiarvot olivat samanlaiset kahdessa ryhmässä.

Tuoreessa tutkimuksessa testattiin hypoteesia, jonka mukaan transdermaalinen NTG voisi olla tehokas ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisyssä. Sataneljäkymmentäneljä potilasta satunnaistettiin: 71 sai 15 mg NTG-laastarin ja 73 lumelaastarin. Kontrolliryhmässä haimatulehdus kehittyi 11 potilaalla verrattuna 3 NTG-ryhmään (p<0,05). 24 tunnin kuluttua lähtötasosta seerumin amylaasi- ja lipaasisuhteet olivat myös alhaisemmat NTG-ryhmässä. Tästä syystä NO-luovuttajat näyttävät tehokkailta estämään hyperamylasemiaa ja ERCP-haimatulehdusta Alkuperäisestä laukaisimesta riippumatta akinaarisoluvaurio johtaa oksidatiiviseen stressiin, ydintekijä kappa-B:n translokaatioon ja myöhempään kemo- ja tulehdusta edistävien sytokiinien transkriptioon. Tätä seuraa kemo-attraktio ja makrofagien, T-lymfosyyttien ja neutrofiilien aktivaatio, jotka ovat vastuussa akinaarisesta nekroosista ja tulehdusta edistävän kaskadin vahvistumisesta. Lopulta Kupffer-solujen monistamisen jälkeen ilmaantuu systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä ja useiden elinten toimintahäiriö. Kaikki nämä tapahtumat tapahtuvat hyvin lyhyessä ajassa, todennäköisesti tunnin tai kahden sisällä. Siten on olemassa hyvin lyhyt terapeuttinen ikkuna, jonka aikana on teoriassa mahdollista sulkea tulehduskaskadi.

Syklo-oksigenaasit (COX) ovat prostaglandiinisynteesin keskeisiä entsyymejä ja niillä on tärkeä rooli tulehduksen säätelyssä. Molemmat COX:n isomuodot syntetisoituvat akinaarisoluissa ja niiden ilmentymistä säädellään eri tavalla. Kun haimatulehdus indusoituu rottamallissa, COX-2-mRNA lisääntyy, kun taas COX-1-ekspressio pysyy vakiona. Song ym. tutkivat COX-2:n farmakologisen eston ja COX-2:n geneettisen deleetion vaikutusta seruleiinin aiheuttamassa akuutissa haimatulehduksessa hiirillä. Molemmissa ryhmissä haimatulehduksen ja haimatulehduksen aiheuttaman keuhkovaurion vakavuus väheni verrattuna COX-2-riittävästi inhiboimattomiin hiiriin. Tämä osoittaa, että COX-2:lla on tärkeä proinflammatorinen rooli haimatulehduksessa ja että COX-2:n estäjät voivat olla hyödyllisiä akuutin haimatulehduksen ehkäisyssä tai sen vaikeusasteen vähentämisessä.

Parekoksibi on Valdekoksibin, selektiivisen COX-2-estäjän, aihiolääke. IV- tai IM-injektion jälkeen parekoksibi muuttuu nopeasti maksassa tapahtuvan entsymaattisen hydrolyysin kautta valdekoksibiksi, farmakologisesti aktiiviseksi aineeksi. Yhden 20 mg:n Valdecoxibin lihaksensisäisen injektion jälkeen huippupitoisuudet veressä saavutetaan noin 1 tunnissa. Parekoksibi osoittaa maha-pohjukaissuolihaavan ilmaantuvuuden olevan samanlainen kuin lumelääke, ja kahdesti vuorokaudessa annetuilla annoksilla ei ollut vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon tai verenvuotoon verrattuna lumelääkkeeseen.