Wirksamkeitsstudie von Glyceryltrinitrat-Pflaster und Parecoxib (Valdecoxib) zur Prävention einer Pankreatitis nach endoskopischer retrograder Cholangiopankreatographie (ERCP)

Die akute Pankreatitis ist die häufigste Komplikation nach ERCP. Die berichtete Inzidenz dieser Komplikation variiert von weniger als 1 % bis 40 %, aber Raten von etwa 10 % werden in den meisten prospektiven Studien mit nicht ausgewählten Patienten berichtet. Obwohl die meisten Episoden (ca. 90 %) der Post-ERCP-Pankreatitis mild verlaufen, kann ein kleiner Prozentsatz der Patienten (ca. 10 %) eine schwere Pankreatitis entwickeln, die zu einer signifikanten Morbidität und gelegentlicher Mortalität führt. Trotz technischer Verbesserungen in den letzten Jahren hat die Inzidenz dieser Komplikation nicht abgenommen.

Die Risikofaktoren für die Entwicklung einer akuten Post-ERCP-Pankreatitis sind mittlerweile bekannt. Ballondilatation des Oddi-Sphinkters, schwierige Papillenkanülierung, Pankreas-Sphinkterotomie und multiple Pankreasgang-Injektionen haben sich in einer kürzlich durchgeführten prospektiven multizentrischen Studie als unabhängige Risikofaktoren für eine Pankreatitis nach dem Eingriff erwiesen (Odds Ratio von 4,5, 3,4, 3,1 bzw. 2,7). Studie von Freeman et al. Allein die Trübung des Hauptgangs der Bauchspeicheldrüse (MPD) ist mit einer 31-prozentigen Inzidenz von Hyperamylasämie verbunden. Diese Zahl ist ähnlich der 24%igen Inzidenz von Hyperamylasämie, die nach alleiniger Cholangiographie auftritt. Jedoch tragen sowohl der Injektionsdruck als auch das Volumen des in den Pankreasgang injizierten Kontrastmittels zur Schädigung des Gangepithels oder der Azinus bei, indem die interzellulären Tight Junctions mit einem Rückfluss in den interstitiellen Raum zerstört werden.

Die Rolle der Osmolarität und der ionischen Natur des Kontrastmittels ist umstritten. Nicht-ionische Kontrastmittel mit niedriger Osmolarität werden jedoch von den meisten Endoskopikern bevorzugt. Eine Elektrokauterisation in der Nähe der MPD-Öffnung kann zu Gewebeödemen mit anschließender Obstruktion führen. Etta et al. haben kürzlich gezeigt, dass die Verwendung von reinem Schneidstrom die Pankreatitis-Raten im Vergleich zu gemischtem Strom signifikant reduziert (3 % gegenüber 11 %). Eine vorgeschnittene oder Zugangspapillotomie ist mit einem höheren Pankreatitisrisiko verbunden, wenn sie von Endoskopikern mit weniger Erfahrung verwendet wird, aber nicht in die Hände erfahrener Endoskopiker. Auch die Erfahrung des Operateurs scheint ein potenzieller Risikofaktor für Post-ERCP-Komplikationen zu sein. Zentren mit großem Volumen, die > 200 Eingriffe pro Jahr durchführen, hatten signifikant weniger Gesamtkomplikationen (2,0 % vs. 7,1 %, p < 0,001) und weniger komplikationsbedingte Todesfälle (0,18 % vs. 0,75 %, p < 0,05) im Vergleich zu Zentren mit geringem Volumen in einem großen Italienische multizentrische prospektive Studie.

In den letzten 10 Jahren wurden verschiedene Mittel mit dem Ziel ausprobiert, eine Post-ERCP-Pankreatitis zu verhindern. Dazu gehören Gabexat, Somatostatin, Nifedipin, Octreotid, Hydrocortison, Prednison, Allopurinol, Interleukin-10 und Methylprednisolon, die in randomisierten kontrollierten Studien untersucht wurden. Von diesen Wirkstoffen haben sich nur Interleukin-10, Somatostatin und Gabexat als wirksam erwiesen. Allerdings müssen 13 Patienten prophylaktisch mit Somatostatin und 27 mit Gabexat behandelt werden, um einen einzigen Fall von Post-ERCP-Pankreatitis zu verhindern. Daher dürften diese Mittel weder kostengünstig noch universell einsetzbar sein. Das ideale Mittel zur Verhinderung dieser Komplikation sollte billig, breit anwendbar und rational sein.

Es wurde festgestellt, dass ein Kanülierungstrauma an der Papille oder Elektrokauterisation zu einem Oddi-Sphinkter-Spasmus und/oder einem Papillenödem führt, wodurch der freie Fluss von Pankreassaft behindert wird und ein Kontrast zu einer daraus resultierenden akuten Pankreasentzündung entsteht.

Akashi et al. zeigten kürzlich, dass die Häufigkeit einer Pankreatitis bei Patienten, die sich einer Sphinkterotomie unterzogen, zwar höher war, die Häufigkeit einer schweren Pankreatitis innerhalb von 48 Stunden und die Verschlechterung der Pankreatitis nach 48 Stunden in dieser Gruppe jedoch signifikant geringer war. Somit mildert die Senkung des intraduktalen Drucks nach einer endoskopischen Sphinkterotomie (ES) die Schwere einer postprozeduralen Pankreatitis.

Tatsächlich hat sich die Platzierung von Pankreasstents als wirksam zur Prävention einer Post-ERCP-Pankreatitis bei Hochrisikopatienten erwiesen. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Studie wurde den Patienten am Ende der ERCP entweder ein 5-Fr.-Nasopankreaskatheter/ein Stent eingesetzt oder es wurde keine Endoprothese eingesetzt. Patienten, denen ein MPD-Stent eingesetzt wurde, hatten im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe eine geringere Häufigkeit von Pankreatitis (28 % vs. 5 %, p < 0,05)10 Allerdings ist die regelmäßige Stentimplantation der Bauchspeicheldrüse eine schwierige und unpraktische Lösung. Wiederholte Versuche, den Pankreasstent zu platzieren, können weitere Schäden verursachen, und es kann ein zweiter Eingriff erforderlich sein, um den Stent zu entfernen. Daher scheint die Einleitung einer angemessenen Drainage von MPD am Ende der ERCP rational und nützlich zu sein, aber eher pharmakologische als mechanische Mittel können wünschenswert sein.

Sphinkter der Oddi-Relaxation wird durch Cholecystokinin (CCK), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Stickstoffmonoxid (NO) im physiologischen Zustand neben einer komplexen neuralen Kontrolle, die sympathisches, parasympathisches und enterisches Nervensystem umfasst, modifiziert. Jurkowska et al. untersuchten die Rolle von Stickstoffmonoxid (NO) im durch Cerulein induzierten Ratten-Pankreatitis-Modell. Es wurde festgestellt, dass Glyceryltrinitrat (NTG, ein NO-Donator) und L-Arginin (ein Substrat für die NO-Synthese) zu einer signifikanten Abschwächung der Pankreasschädigung sowie zu einer früheren Genesung und gesteigerten Zellproliferation im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandeltem oder L-NNA führten (NO-Synthase-Inhibitor)-Gruppe.

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurde bei 186 Patienten die prophylaktische Behandlung mit NTG (2 mg sublingual 5 min vor der Endoskopie verabreicht) mit Placebo verglichen. Die Inzidenz von Pankreatitis war in der NTG-Gruppe im Vergleich zu Placebo niedriger (7 von 90 vs. 17 von 96; p < 0,05). Die mittleren Serumamylasewerte waren in beiden Gruppen ähnlich.

Eine neuere Studie testete die Hypothese, dass transdermales NTG bei der Prävention von Post-ERCP-Pankreatitis wirksam sein könnte. 144 Patienten wurden randomisiert: 71 erhielten ein 15-mg-NTG-Pflaster und 73 ein Placebo-Pflaster. In der Kontrollgruppe entwickelte sich bei 11 Patienten eine Pankreatitis gegenüber 3 in der NTG-Gruppe (p < 0,05). Die Serum-Amylase- und -Lipase-Verhältnisse von 24 Stunden bis zur Grundlinie waren in der NTG-Gruppe ebenfalls niedriger. Daher scheinen NO-Donoren bei der Verhinderung von Hyperamylasämie und Post-ERCP-Pankreatitis wirksam zu sein. Ungeachtet des anfänglichen Auslösers führt die Schädigung der Azinuszellen zu oxidativem Stress, nukleärer Translokation des Kernfaktors Kappa-B und anschließender Transkription von Chemo- und proinflammatorischen Zytokinen. Darauf folgt die Chemo-Anziehung und Aktivierung von Makrophagen, T-Lymphozyten und Neutrophilen, die für die Azinusnekrose und die Verstärkung der proinflammatorischen Kaskade verantwortlich sind. Schließlich treten nach Amplifikation durch Kupffer-Zellen ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom und eine multiple Organdysfunktion auf. Alle diese Ereignisse treten innerhalb eines sehr kurzen Zeitraums auf, wahrscheinlich innerhalb von ein oder zwei Stunden. Es gibt also ein sehr kurzes therapeutisches Fenster, in dem es theoretisch möglich ist, die Entzündungskaskade zu schließen.

Cyclooxygenasen (COX) sind Schlüsselenzyme der Prostaglandinsynthese und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Entzündungen. Beide Isoformen von COX werden in Azinuszellen synthetisiert und ihre Expression wird unterschiedlich reguliert. Nach Induktion einer Pankreatitis im Rattenmodell steigt die COX-2-mRNA, während die COX-1-Expression konstant bleibt. Song et al. untersuchten die Wirkung der pharmakologischen Hemmung von COX-2 und der genetischen Deletion von COX-2 bei Cerulein-induzierter akuter Pankreatitis bei Mäusen. In beiden Gruppen war die Schwere der Pankreatitis und der Pankreatitis-induzierten Lungenschädigung im Vergleich zu den nicht gehemmten Stämmen von COX-2-genügenden Mäusen verringert. Dies weist darauf hin, dass COX-2 eine wichtige proinflammatorische Rolle bei Pankreatitis spielt und dass COX-2-Hemmer bei der Verhinderung einer akuten Pankreatitis oder bei der Verringerung ihrer Schwere hilfreich sein können.

Parecoxib ist das Prodrug von Valdecoxib, einem selektiven COX-2-Hemmer. Nach intravenöser oder intramuskulärer Injektion wird Parecoxib durch enzymatische Hydrolyse in der Leber schnell in Valdecoxib, die pharmakologisch aktive Substanz, umgewandelt. Nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von 20 mg Valdecoxib werden maximale Blutspiegel in etwa 1 Stunde erreicht. Parecoxib zeigt eine ähnliche Inzidenz von gastroduodenalen Ulzerationen wie Placebo und hatte bei zweimal täglicher Gabe im Vergleich zu Placebo keine Wirkung auf die Thrombozytenaggregation oder Blutung.