Org 24448 (Ampakine) 統合失調症の認知障害

この研究は、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-プロピオン酸 (AMPA) 受容体陽性モジュレーター、Org 24448 の 2 つの用量を比較する、8 週間の無作為化プラセボ対照並行群間固定用量試験です。 、7つのサイトで研究された統合失調症患者135人の非定型抗精神病薬の安定した用量に追加されました。 この試験の主要評価項目は、MATRICS 認知バッテリーから得られる複合スコアです。 精神医学的症状と機能の測定は、二次エンドポイントです。 これと他の AMPA モジュレーターを用いた動物とヒトでの以前の試験では、認知効果の持続性が検出されたため、この試験では、治験薬の完了から 4 週間後のフォローアップ時に臨床評価も繰り返します。

第一目的：

1. Org 24448 250 mg BID、500 mg BID、およびプラセボの 8 週間の試験の、MATRICS 認知バッテリーによって評価された認知機能に対する効果を比較します。

   副次的な目的:

2. Org 24448 250 mg BID、500 mg BID、およびプラセボの 8 週間の試験の、SCoRS および UPSA によって測定された機能レベルに対する効果を比較します。
3. Org 24448 250 mg BID、500 mg BID、およびプラセボの効果を、BPRS 合計によって測定される全体的な症状、BPRS 陽性症状項目によって測定される精神病症状、および SANS 合計によって測定される陰性症状に及ぼす影響を比較します。

4. Org 24448 250 mg BID および 500 mg BID の忍容性を、副作用チェックリスト、AIMS、SAS、研究完了率、および異常な臨床検査値の頻度によって測定されたプラセボと比較して評価します。

   第三の目的:

5. 8 週間の試験が完了してから 4 週間後に、臨床評価に対する効果の持続性を評価します。

方法:

研究の場所: この研究は、ブキャナン博士の指揮の下、研究主任研究者のゴフ博士、および TURNS 治療管理ユニットによって調整されます。 患者は、マサチューセッツ総合病院とボストンのマサチューセッツ精神保健センターから募集されます (Dr. Goff)、レムエル シャタック病院、ベス イスラエル ディーコネス医療センター (Dr. Seidman)、Nathan Kline Institute (Drs. Javitt と Nolan)、ワシントン大学医療センター (Drs. Csernansky and Barch)、メリーランド精神医学研究センター (Drs. ブキャナンとゴールド)、デューク医科大学 (Drs. McEvoy と Keefe)、カリフォルニア大学ロサンゼルス校 (Dr. マーダーとグリーン) とコロンビア大学 (Drs. リーバーマンとキムミー)。 TURNS は、統合失調症の認知障害を治療するための新しい化合物の評価に関する NIMH 資金提供の契約です (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.)。 データ管理は、ネイサン クライン インスティテュートの臨床試験データ管理ユニットがジム ロビンソン医学博士の指揮の下で実施し、統計分析はメリーランド精神医学研究センターのロバート マクマホン博士が実施します。 Org 24448 と対応するプラセボ カプセルは、Organon Pharmaceuticals から提供されます。 実験室アッセイは、Quest Diagnostics によって実施されます。

対象: 対象には、クロザピン以外の非定型抗精神病薬の一定用量で少なくとも 8 週間治療された統合失調症の 135 人の入院患者または外来患者が含まれます。 登録前に、臨床医が抗精神病薬の用量を最適化し、少なくとも4週間一定の用量で投薬を維持したことが決定されます。 診断は SCID を使用して確認されます。 患者は、重大な医学的疾患、発作性障害、薬物乱用、またはインフォームドコンセントを提供できないために除外されます。 Org 24448 が注意力と記憶力を向上させるというのが私たちの主要な仮説であるため、患者は神経心理学的バッテリーを完了することができなければなりませんが、含めるために認知障害の最小しきい値は必要ありません。

スクリーニング: 統合失調症の診断は、DSM IV (SCID) の構造化臨床面接の修正版を使用して研究精神科医によって確認されます。 BPRS、SANS、CDRS、および SAS は、包含基準が満たされていることを確認するために管理されます。 神経学的検査を含む身体検査が実施され、病歴、バイタルサイン（体重、心拍数、口内温度、座位および立位血圧）、および人口統計学的情報が取得されます。 検査室での評価には、電解質、クレアチニン、血中尿素窒素（BUN）、空腹時血糖、肝酵素、T4、カルシウム、リン酸塩、マグネシウム、アルブミン、全血球計算（CBC）、分画および血小板数などの標準的なスクリーニング血液検査が含まれます。 閉経前の女性全員に妊娠検査が行われます。 定期的な尿検査、薬物スクリーニング、過換気および光刺激による心電図および脳波検査も実施されます。 スクリーニング訪問では、MATRICSバッテリーとWTARのパフォーマンスを除いて、包含および除外基準を完了するために必要なすべてのデータが収集されます。これは、練習効果を最小限に抑えるために安定化フェーズの1週目にベースライン測定として投与されます。 さらに、被験者は、安定化段階 (安定化第 2 週) の完了時に実行されるベースライン症状評価の包含および除外基準を引き続き満たす必要があります。

安定化段階: インフォームド コンセントが得られ、スクリーニングが完了した後、被験者は 2 週間の単盲検プラセボ導入安定化段階に入ります。 プラセボは、ランダム化された二重盲検治療段階で使用されるものと同じブリスターパックで分配される 2 つのカプセルとして 1 日 2 回投与されます。 ベースライン評価は安定化段階で完了し、治験薬の遵守が評価されます。 血漿は、安定期の2週目に抗精神病薬濃度のアッセイのために採取されます。 血漿サンプルはトラフ レベルとして描画されます。 この段階は、二重盲検治療段階でのプラセボ反応を減らし、ベースライン評価を完了させ、研究者がコンプライアンスに関する潜在的な問題を特定して解決する機会を提供することを目的としています。

MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB)、Wechsler Test of Adult Reading (WTAR)、Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS)、カリフォルニア大学サンディエゴ校 (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) は、安定化第 1 週。臨床スケール（「評価」で説明）は、安定化週2で完了します。

二重盲検期: 患者は、プラセボ、Org 24448 250 mg BID または Org 24448 500 mg BID に 1:1:1 の比率で無作為に割り付けられ、同一外観のカプセルで 8 週間投与されます。 治験薬は、安定化段階（安定化第 2 週およびベースライン評価）の完了後、プラセボまたは Org 24448 250 mg カプセルを含むブリスターパックで毎週調剤されます。 予定に間に合わなかった場合、被験者にはさらに 3 日間の投薬が与えられます。 すべての被験者は、1 日 2 回 2 カプセルを服用します。 試験中、抗精神病薬の用量は変更されません。 患者は、来院のたびに以前のブリスターパックを持参するよう求められます。残りのカプセルのカウントが実行され、記録されます。 患者は、二重盲検試験の完了から 4 週間後の 12 週目にフォローアップのために戻ります。 治験責任医師は、耐性が低いため、必要に応じて治験薬の朝 (AM) の用量を 1 カプセル (250 mg) 減らすことができます。 被験者は減量を続けてもよいし、1 週間後に治験責任医師が全用量（2 カプセル BID）の再開を試みてもよい。 減量 (1 日 3 カプセル) が許容されない場合、被験者は研究を中止します。 治験薬を 7 日間連続で服用しなかった患者、または 2 つ以上のピルカウントで 75% 以下の治験用量を服用したことが判明した患者は、治験から除外されます。

評価: 次の尺度は、安定化第 2 週 (ベースライン) および第 2、4、6、8、12 週に完了し、臨床評価バッテリーを構成します: 簡易精神医学評価尺度 (BPRS)、陰性症状の評価のための尺度 ( SANS)、Calgary Depression Rating Scale (CDRS)、Clinical Global Impression (CGI)。 さらに、異常不随意運動スケール (AIMS) および錐体外路症状のシンプソン アンガス スケール (SAS) は、ベースラインおよび 4、8、12 週目に実行されます。機能の評価は、ベースライン、4、8 週目 (または研究の終わり）統合失調症認知評価尺度（SCoRS）およびUCSDパフォーマンスベースのスキル評価（UPSA）を使用。 SCoRSは12週目に繰り返されます。認知機能は、ベースライン、4週目および8週目（または研究の終わり）に、MATRICSバッテリーに加えてNAB日常生活記憶およびホプキンス言語学習テストの遅延想起試験を使用して評価されます。 通常とは異なる状況またはやむを得ない状況にのみ対応するために、1 週間の期間 (予定された訪問の 3 日前または 4 日前まで) が評価の完了に許可されます。 すべてのサイトは、試験の開始前に、MATRICS、SCoRS、および UPSA 評価の管理において認定されます。 評価者間の信頼性は、調査開始前に BPRS と SANS について確立され、ビデオ録画されたインタビューの回覧によって 3 か月ごとに再評価されます。

安全性評価：バイタルサインと副作用チェックリストを実施し、2週間の安定期と8週間の試験中は毎週、試験完了後の4週間は毎週、有害事象を記録します。 尿検査を含む実験室評価は、4、6、および8週目（または研究の終わり）に繰り返されます。 心電図は、2、4、および 8 週目に繰り返されます。 白血球数（WBC）および絶対好中球数（ANC）は、8週間の試験中は毎週、試験の完了後4週間は毎週繰り返されます。 神経学的検査を含む身体検査は、8週目（または研究の終わり）に繰り返されます。薬物血漿濃度：抗精神病薬濃度のアッセイのために、ベースラインおよび4週目と8週目に血漿が得られます。 血漿サンプルはトラフ レベルとして描画されます。