Org 24448 (Ampakine) per i deficit cognitivi nella schizofrenia

Questo studio è uno studio a dose fissa di otto settimane, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che confronta due dosi del modulatore positivo del recettore dell'acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-propionico (AMPA), Org 24448 , aggiunto a una dose stabile di farmaci antipsicotici atipici in 135 pazienti con schizofrenia studiati in sette siti. L'endpoint primario di questo studio è un punteggio composito derivato dalla batteria cognitiva MATRICS. Le misure dei sintomi psichiatrici e del funzionamento sono endpoint secondari. Poiché studi precedenti su animali e esseri umani con questo e altri modulatori AMPA hanno rilevato la persistenza dei benefici cognitivi, questo studio ripeterà anche le valutazioni cliniche al follow-up, quattro settimane dopo il completamento del farmaco in studio.

Obiettivo primario:

1. Confronta gli effetti di uno studio di otto settimane di Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID e placebo sulla funzione cognitiva valutata dalla batteria cognitiva MATRICS.

   Obiettivi secondari:

2. Confronta gli effetti di uno studio di otto settimane di Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID e placebo sul livello di funzionamento misurato da SCoRS e UPSA.
3. Confronta gli effetti di Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID e placebo sui sintomi complessivi misurati dal totale BPRS, sui sintomi psicotici misurati dagli elementi dei sintomi positivi BPRS e sui sintomi negativi misurati dal totale SANS.

4. Valutare la tollerabilità di Org 24448 250 mg BID e 500 mg BID rispetto al placebo misurata dalla lista di controllo degli effetti collaterali, AIMS, SAS, tassi di completamento dello studio e frequenza di valori di laboratorio anomali.

   Obiettivo terziario:

5. Valutare la persistenza degli effetti sulle valutazioni cliniche 4 settimane dopo il completamento dello studio di 8 settimane.

Metodi:

Sedi dello studio: questo studio sarà coordinato dal PI dello studio, Dr. Goff, e dall'Unità di gestione del trattamento TURNS sotto la direzione del Dr. Buchanan. I pazienti saranno reclutati dal Massachusetts General Hospital e dal Massachusetts Mental Health Center di Boston (Dr. Goff), il Lemuel Shattuck Hospital e il Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), il Nathan Kline Institute (Drs. Javitt e Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky e Barch), il Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan e Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy e Keefe), l'Università della California a Los Angeles (Drs. Marder e Green) e la Columbia University (Drs. Liebermann e Kimhy). Il TURNS è un contratto finanziato dal NIMH per la valutazione di nuovi composti per il trattamento dei disturbi cognitivi nella schizofrenia (HHSN 27820044 1003C; PI: Steve Marder, M.D.). La gestione dei dati sarà eseguita dalla Clinical Trials Data Management Unit del Nathan Kline Institute sotto la direzione di Jim Robinson, M.S., e l'analisi statistica sarà eseguita dal Dr. Robert McMahon del Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 e le corrispondenti capsule placebo saranno fornite da Organon Pharmaceuticals. I test di laboratorio saranno eseguiti da Quest Diagnostics.

Soggetti: I soggetti includeranno 135 pazienti ricoverati o ambulatoriali affetti da schizofrenia trattati per almeno 8 settimane con una dose stabile di un antipsicotico atipico diverso dalla clozapina. Prima dell'arruolamento, verrà determinato che il medico ha ottimizzato la dose dell'antipsicotico e ha mantenuto il farmaco a una dose costante per almeno 4 settimane. Le diagnosi saranno confermate utilizzando lo SCID. I pazienti saranno esclusi per malattia medica significativa, disturbo convulsivo, abuso di sostanze o incapacità di fornire il consenso informato. Poiché la nostra ipotesi principale è che Org 24448 migliorerà le misure di attenzione e memoria, i pazienti devono essere in grado di completare la batteria neuropsicologica, ma per l'inclusione non è richiesta alcuna soglia minima di deterioramento cognitivo.

Screening: la diagnosi di schizofrenia sarà confermata da uno psichiatra ricercatore utilizzando una versione modificata dell'intervista clinica strutturata per il DSM IV (SCID). Verranno somministrati BPRS, SANS, CDRS e SAS per verificare che i criteri di inclusione siano soddisfatti. Verrà eseguito un esame fisico, compreso l'esame neurologico, e si otterranno anamnesi, segni vitali (peso, frequenza cardiaca, temperatura orale, pressione sanguigna da seduti e in piedi) e informazioni demografiche. Le valutazioni di laboratorio includeranno esami del sangue di screening standard: elettroliti, creatinina, azoto ureico nel sangue (BUN), glucosio a digiuno, enzimi epatici, T4, calcio, fosfato, magnesio, albumina ed emocromo completo (CBC) con conta differenziale e piastrinica. Verrà eseguito un test di gravidanza in tutte le donne in premenopausa. Verrà inoltre eseguita un'analisi delle urine di routine, screening farmacologico, ECG ed EEG con iperventilazione e stimolazione fotica. Le visite di screening raccoglieranno tutti i dati richiesti per completare i criteri di inclusione ed esclusione ad eccezione delle prestazioni sulla batteria MATRICS e WTAR, che saranno somministrate come misurazione di base alla settimana 1 della fase di stabilizzazione per ridurre al minimo gli effetti della pratica. Inoltre, i soggetti devono continuare a soddisfare i criteri di inclusione ed esclusione sulle valutazioni dei sintomi di base che verranno eseguite al completamento della fase di stabilizzazione (settimana 2 di stabilizzazione).

Fase di stabilizzazione: dopo aver ottenuto il consenso informato e aver completato lo screening, i soggetti entreranno in una fase di stabilizzazione lead-in con placebo in singolo cieco di due settimane. Il placebo verrà somministrato come due capsule due volte al giorno dispensate in confezioni blister identiche a quelle che verranno utilizzate durante la fase di trattamento randomizzato in doppio cieco. Le valutazioni di base saranno completate durante la fase di stabilizzazione e sarà valutata la conformità con il farmaco in studio. Il plasma sarà ottenuto per il dosaggio delle concentrazioni di antipsicotici alla settimana 2 della fase di stabilizzazione. Il campione di plasma verrà prelevato come livello minimo. Questa fase ha lo scopo di ridurre la risposta al placebo durante la fase di trattamento in doppio cieco, consentire il completamento delle valutazioni di base e fornire agli investigatori l'opportunità di identificare e risolvere potenziali problemi con la compliance.

Il MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), il Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), la Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) e la University of California San Diego (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) saranno completati a stabilizzazione settimana 1; le scale cliniche (descritte in "Valutazioni") saranno completate alla settimana 2 di stabilizzazione.

Fase in doppio cieco: i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1: 1 al placebo, Org 24448 250 mg BID o Org 24448 500 mg BID somministrato in capsule dall'aspetto identico per otto settimane. Il farmaco in studio verrà dispensato settimanalmente in blister contenenti capsule di placebo o Org 24448 da 250 mg dopo aver completato la fase di stabilizzazione (settimana di stabilizzazione 2 e valutazioni al basale). Ai soggetti verranno dati tre giorni extra di farmaci in caso di un appuntamento mancato. Tutti i soggetti prenderanno due capsule due volte al giorno. La dose antipsicotica rimarrà invariata durante lo studio. Ai pazienti verrà chiesto di portare il loro precedente blister ad ogni visita; verrà eseguito e registrato un conteggio delle capsule rimanenti. I pazienti torneranno per il follow-up alla settimana 12, quattro settimane dopo aver completato lo studio in doppio cieco. Gli investigatori possono ridurre la dose mattutina (AM) del farmaco in studio di una capsula (250 mg) se necessario a causa della scarsa tolleranza. I soggetti possono continuare con la dose ridotta o, dopo una settimana, lo sperimentatore può tentare di riprendere la dose completa (due capsule BID). Se la dose ridotta (tre capsule al giorno) non è tollerata, i soggetti verranno interrotti dallo studio. I pazienti che saltano 7 giorni consecutivi di farmaco oggetto dello studio o che risultano aver assunto il 75% o meno delle dosi dello studio con due o più conteggi di pillole verranno esclusi dallo studio.

Valutazioni: le seguenti scale saranno completate alla settimana 2 di stabilizzazione (basale) e alle settimane 2, 4, 6, 8 e 12 e comprenderanno la batteria di valutazione clinica: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scala per la valutazione dei sintomi negativi ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) e Clinical Global Impression (CGI). Inoltre, l'Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) e la Simpson Angus Scale per i sintomi extrapiramidali (SAS) saranno eseguite al basale e alle settimane 4, 8 e 12. La valutazione del funzionamento sarà eseguita al basale, settimane 4 e 8 (o fine dello studio) utilizzando la Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) e la UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA). Lo SCoRS verrà ripetuto alla settimana 12. Il funzionamento cognitivo sarà valutato al basale, alla settimana 4 e alla settimana 8 (o alla fine dello studio) utilizzando la batteria MATRICS più il NAB Daily Living Memory e una prova di richiamo ritardato dell'Hopkins Verbal Learning Test. Sarà consentita una finestra di una settimana (fino a 3 giorni prima o 4 giorni dopo la visita programmata) per il completamento delle valutazioni solo per circostanze insolite o inevitabili. Tutti i siti saranno certificati nell'amministrazione delle valutazioni MATRICS, SCoRS e UPSA prima dell'inizio dello studio. L'affidabilità inter-valutatore sarà stabilita per BPRS e SANS prima dell'inizio dello studio e sarà rivalutata ogni tre mesi mediante la diffusione di interviste videoregistrate.

Valutazioni sulla sicurezza: i segni vitali e la lista di controllo degli effetti collaterali saranno eseguiti e gli eventi avversi registrati settimanalmente durante la fase di stabilizzazione di due settimane e la prova di 8 settimane e settimanalmente per 4 settimane dopo il completamento della prova. Le valutazioni di laboratorio, inclusa l'analisi delle urine, saranno ripetute alle settimane 4, 6 e 8 (o alla fine dello studio). Un ECG verrà ripetuto alle settimane 2, 4 e 8. Un conteggio dei globuli bianchi (WBC) e una conta assoluta dei neutrofili (ANC) verranno ripetuti settimanalmente durante lo studio di 8 settimane e settimanalmente per 4 settimane dopo il completamento dello studio. Un esame fisico, compreso l'esame neurologico, verrà ripetuto alla settimana 8 (o alla fine dello studio). Concentrazioni plasmatiche del farmaco: il plasma sarà ottenuto al basale e alle settimane 4 e 8 per il dosaggio delle concentrazioni di antipsicotici. I campioni di plasma saranno prelevati come livelli minimi.