Org 24448 (Ampakine) for kognitive mangler ved skizofreni

Dette studie er et otte ugers, randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppe, fastdosisforsøg, der sammenligner to doser af alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsyre (AMPA) receptor positive modulator, Org 24448 , tilføjet til en stabil dosis af atypisk antipsykotisk medicin hos 135 patienter med skizofreni undersøgt på syv steder. Det primære endepunkt for dette forsøg er en sammensat score afledt af MATRICS kognitive batteri. Mål for psykiatriske symptomer og funktion er sekundære endepunkter. Fordi tidligere forsøg på dyr og mennesker med denne og andre AMPA-modulatorer påviste vedvarende kognitive fordele, vil dette forsøg også gentage kliniske vurderinger ved opfølgning, fire uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesmedicinen.

Primært mål:

1. Sammenlign virkningerne af et otte ugers forsøg med Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID og placebo på kognitiv funktion som vurderet af MATRICS kognitive batteri.

   Sekundære mål:

2. Sammenlign virkningerne af et otte ugers forsøg med Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID og placebo på funktionsniveau som målt af SCoRS og UPSA.
3. Sammenlign effekter af Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID og placebo på overordnede symptomer målt ved BPRS total, psykotiske symptomer målt ved BPRS positive symptomposter og negative symptomer målt ved SANS total.

4. Evaluer tolerabiliteten af ​​Org 24448 250 mg BID og 500 mg BID sammenlignet med placebo målt ved Side Effect Checklist, AIMS, SAS, undersøgelsesgennemførelsesrater og hyppigheden af ​​unormale laboratorieværdier.

   Tertiært mål:

5. Evaluer persistensen af ​​virkninger på kliniske vurderinger 4 uger efter afslutningen af ​​det 8-ugers forsøg.

Metoder:

Studiesteder: Denne undersøgelse vil blive koordineret af undersøgelsens PI, Dr. Goff og TURNS Treatment Management Unit under ledelse af Dr. Buchanan. Patienter vil blive rekrutteret fra Massachusetts General Hospital og Massachusetts Mental Health Center i Boston (Dr. Goff), Lemuel Shattuck Hospital og Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), Nathan Kline Institute (Drs. Javitt og Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky og Barch), Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan og Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy og Keefe), University of California i Los Angeles (Drs. Marder and Green) og Columbia University (Drs. Lieberman og Kimhy). TURNS er en NIMH-finansieret kontrakt til evaluering af nye forbindelser til behandling af kognitive svækkelser ved skizofreni (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Datahåndtering vil blive udført af Clinical Trials Data Management Unit på Nathan Kline Institute under ledelse af Jim Robinson, M.S., og statistisk analyse vil blive udført af Dr. Robert McMahon fra Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 og matchende placebokapsler vil blive leveret af Organon Pharmaceuticals. Laboratorieanalyser vil blive udført af Quest Diagnostics.

Forsøgspersoner: Forsøgspersonerne vil omfatte 135 indlagte eller ambulante patienter med skizofreni behandlet i mindst 8 uger med en stabil dosis af et atypisk antipsykotikum andet end clozapin. Inden indskrivningen vil det blive fastslået, at klinikeren har optimeret dosis af antipsykotikaet og holdt medicinen på en konstant dosis i mindst 4 uger. Diagnoser vil blive bekræftet ved hjælp af SCID. Patienter vil blive udelukket for væsentlig medicinsk sygdom, anfaldslidelse, stofmisbrug eller manglende evne til at give informeret samtykke. Fordi vores primære hypotese er, at Org 24448 vil forbedre målinger af opmærksomhed og hukommelse, skal patienter være i stand til at fuldføre det neuropsykologiske batteri, men der kræves ingen minimumstærskel for kognitiv svækkelse for inklusion.

Screening: Diagnosen skizofreni vil blive bekræftet af en forskningspsykiater ved hjælp af en modificeret version af Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS og SAS vil blive administreret for at verificere, at inklusionskriterierne er opfyldt. En fysisk undersøgelse, inklusive neurologisk undersøgelse, vil blive udført, og sygehistorie, vitale tegn (vægt, hjertefrekvens, oral temperatur, siddende og stående blodtryk) og demografiske oplysninger vil blive indhentet. Laboratorievurderinger vil omfatte standard screening af blodprøver: elektrolytter, kreatinin, blodurinstofnitrogen (BUN), fastende glukose, leverenzymer, T4, calcium, fosfat, magnesium, albumin og komplet blodtal (CBC) med differential- og blodpladetal. En graviditetstest vil blive udført hos alle præmenopausale kvinder. En rutinemæssig urinanalyse, lægemiddelscreening, EKG og EEG med hyperventilation og fotostimulering vil også blive udført. Screeningsbesøgene vil indsamle alle data, der er nødvendige for at fuldføre inklusions- og ekskluderingskriterier, bortset fra ydeevne på MATRICS-batteriet og WTAR, som vil blive administreret som en baseline-måling i uge 1 af stabiliseringsfasen for at minimere praksiseffekter. Derudover skal forsøgspersoner fortsat opfylde inklusions- og eksklusionskriterier for baseline symptomvurderinger, som vil blive udført ved afslutningen af ​​stabiliseringsfasen (stabiliseringsuge 2).

Stabiliseringsfase: Efter informeret samtykke er opnået og screening afsluttet, vil forsøgspersonerne gå ind i en to-ugers, enkeltblind placebo-indledningsstabiliseringsfase. Placebo vil blive indgivet som to kapsler to gange dagligt fordelt i blisterpakninger, der er identiske med dem, der vil blive brugt under den randomiserede, dobbeltblindede behandlingsfase. Baselinevurderinger vil blive afsluttet i stabiliseringsfasen, og overensstemmelse med undersøgelsesmedicin vil blive vurderet. Plasma vil blive opnået til analyse af antipsykotiske koncentrationer i uge 2 af stabiliseringsfasen. Plasmaprøven vil blive udtaget som et bundniveau. Denne fase er beregnet til at reducere placebo-respons under den dobbeltblindede behandlingsfase, tillade færdiggørelse af baseline-vurderinger og give efterforskere mulighed for at identificere og løse potentielle problemer med compliance.

MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) og University of California San Diego (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) vil blive gennemført kl. stabilisering uge 1; de kliniske skalaer (beskrevet under "Bedømmelser") vil blive afsluttet i stabiliseringsuge 2.

Dobbeltblindet fase: Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:1:1 til placebo, Org 24448 250 mg BID eller Org 24448 500 mg BID administreret i identiske kapsler i otte uger. Studielægemidlet udleveres ugentligt i blisterpakninger indeholdende placebo eller Org 24448 250 mg kapsler efter afslutning af stabiliseringsfasen (stabiliseringsuge 2 og baseline vurderinger). Forsøgspersoner vil få tre ekstra dages medicin i tilfælde af en udeblevet aftale. Alle forsøgspersoner vil tage to kapsler to gange dagligt. Den antipsykotiske dosis vil være uændret under forsøget. Patienterne vil blive bedt om at medbringe deres tidligere blisterpakning til hvert besøg; en optælling af resterende kapsler vil blive udført og registreret. Patienterne vender tilbage til opfølgning i uge 12, fire uger efter at have afsluttet det dobbeltblindede forsøg. Efterforskere kan reducere morgendosis (AM) af studielægemidlet med én kapsel (250 mg), hvis det er nødvendigt på grund af dårlig tolerance. Forsøgspersoner kan fortsætte med den reducerede dosis, eller efter en uge kan investigator forsøge at genoptage den fulde dosis (to kapsler BID). Hvis den reducerede dosis (tre kapsler dagligt) ikke tolereres, vil forsøgspersoner blive afbrudt fra undersøgelsen. Patienter, der går glip af 7 på hinanden følgende dage med undersøgelseslægemidlet, eller som viser sig at have taget 75 % eller færre undersøgelsesdoser ved to eller flere pilleantal, vil blive udeladt fra undersøgelsen.

Vurderinger: Følgende skalaer vil blive gennemført i stabiliseringsuge 2 (baseline) og i uge 2, 4, 6, 8 og 12 og vil omfatte det kliniske vurderingsbatteri: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for Assessment of Negative Symptomer ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) og Clinical Global Impression (CGI). Derudover vil Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) og Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS) blive udført ved baseline og uge 4, 8 & 12. Vurdering af funktion vil blive udført ved baseline, uge ​​4 & 8 (eller end of study) ved hjælp af Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) og UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA). SCoRS vil blive gentaget i uge 12. Kognitiv funktion vil blive vurderet ved baseline, uge ​​4 og uge 8 (eller slutningen af ​​undersøgelsen) ved hjælp af MATRICS-batteriet plus NAB Daily Living Memory og en Delayed Recall Trial af Hopkins Verbal Learning Test. En uges periode (op til 3 dage før eller 4 dage efter det planlagte besøg) vil være tilladt for færdiggørelse af vurderinger kun for at imødekomme usædvanlige eller uundgåelige omstændigheder. Alle steder vil blive certificeret i administrationen af ​​MATRICS-, SCoRS- og UPSA-vurderingerne før påbegyndelse af studiet. Interbedømmer-pålidelighed vil blive etableret for BPRS og SANS før starten af ​​undersøgelsen og vil blive revurderet hver tredje måned ved udsendelse af videooptagede interviews.

Sikkerhedsvurderinger: Vitale tegn og tjeklisten for bivirkninger vil blive udført, og uønskede hændelser registreres ugentligt i løbet af den to-ugers stabiliseringsfase og 8 ugers forsøget og ugentligt i 4 uger efter afslutningen af ​​forsøget. Laboratorievurderinger, inklusive urinanalyse, vil blive gentaget i uge 4, 6 og 8 (eller afslutningen af ​​undersøgelsen). Et EKG vil blive gentaget i uge 2, 4 og 8. En hvid blodtælling (WBC) og et absolut neutrofiltal (ANC) vil blive gentaget ugentligt i løbet af 8 ugers forsøget og ugentligt i 4 uger efter afslutningen af ​​forsøget. En fysisk undersøgelse, inklusive neurologisk undersøgelse, vil blive gentaget i uge 8 (eller slutningen af ​​undersøgelsen). Lægemiddelplasmakoncentrationer: Plasma vil blive opnået ved baseline og uge 4 og 8 til analyse af antipsykotiske koncentrationer. Plasmaprøver vil blive udtaget som bundniveauer.