Org 24448 (Ampakine) pro kognitivní deficity při schizofrenii

Tato studie je osmitýdenní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou s fixní dávkou srovnávající dvě dávky pozitivního modulátoru receptoru kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové (AMPA), Org 24448 , přidané ke stabilní dávce atypické antipsychotické medikace u 135 pacientů se schizofrenií studovaných na sedmi pracovištích. Primárním koncovým bodem pro tuto studii je složené skóre odvozené z kognitivní baterie MATRICS. Míry psychiatrických symptomů a fungování jsou sekundárními cílovými body. Protože předchozí studie na zvířatech a lidech s tímto a dalšími modulátory AMPA detekovaly přetrvávání kognitivních přínosů, bude tato studie také opakovat klinická hodnocení při sledování, čtyři týdny po dokončení studijní medikace.

Primární cíl:

1. Porovnejte účinky osmitýdenní studie přípravku Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID a placeba na kognitivní funkce hodnocené kognitivní baterií MATRICS.

   Sekundární cíle:

2. Porovnejte účinky osmitýdenní studie přípravku Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID a placeba na úroveň fungování měřenou pomocí SCoRS a UPSA.
3. Porovnejte účinky Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID a placeba na celkové symptomy měřené celkem BPRS, psychotické symptomy měřené položkami pozitivních symptomů BPRS a negativní symptomy měřené celkem SANS.

4. Vyhodnoťte snášenlivost přípravku Org 24448 250 mg BID a 500 mg BID ve srovnání s placebem měřenou podle Kontrolního seznamu vedlejších účinků, AIMS, SAS, míry dokončení studie a frekvence abnormálních laboratorních hodnot.

   Terciární cíl:

5. Vyhodnoťte přetrvávání účinků na klinické hodnocení 4 týdny po dokončení 8týdenní studie.

Metody:

Studijní místa: Tato studie bude koordinována studiem PI, Dr. Goffem, a TURNS Treatment Management Unit pod vedením Dr. Buchanana. Pacienti se budou rekrutovat z Massachusetts General Hospital a Massachusetts Mental Health Center v Bostonu (Dr. Goff), nemocnice Lemuel Shattuck a lékařské centrum Beth Israel Deaconess (Dr. Seidman), Institut Nathana Klinea (Dr. Javitt a Nolan), Washington University Medical Center (Dr. Csernansky a Barch), Marylandské psychiatrické výzkumné centrum (Dr. Buchanan a Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy a Keefe), University of California v Los Angeles (Dr. Marder a Green) a Columbia University (Dr. Lieberman a Kimhy). TURNS je smlouva financovaná NIMH na hodnocení nových sloučenin pro léčbu kognitivních poruch při schizofrenii (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Správu dat bude provádět jednotka pro správu dat klinických zkoušek Institutu Nathana Klinea pod vedením Jima Robinsona, M.S., a statistickou analýzu bude provádět Dr. Robert McMahon z Marylandského psychiatrického výzkumného centra. Org 24448 a odpovídající placebo tobolky poskytne Organon Pharmaceuticals. Laboratorní testy provede Quest Diagnostics.

Subjekty: Subjekty budou zahrnovat 135 hospitalizovaných nebo ambulantních pacientů se schizofrenií léčených po dobu alespoň 8 týdnů stabilní dávkou atypického antipsychotika jiného než klozapin. Před zařazením do studie bude stanoveno, že lékař optimalizoval dávku antipsychotika a udržoval medikaci na konstantní dávce po dobu alespoň 4 týdnů. Diagnostika bude potvrzena pomocí SCID. Pacienti budou vyloučeni z důvodu závažného onemocnění, záchvatové poruchy, zneužívání návykových látek nebo neschopnosti poskytnout informovaný souhlas. Protože naší primární hypotézou je, že Org 24448 zlepší měření pozornosti a paměti, pacienti musí být schopni dokončit neuropsychologickou baterii, ale pro zařazení není vyžadován žádný minimální práh kognitivní poruchy.

Screening: Diagnózu schizofrenie potvrdí výzkumný psychiatr pomocí upravené verze Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS a SAS budou spravovány za účelem ověření, že jsou splněna inkluzní kritéria. Bude provedeno fyzikální vyšetření, včetně neurologického vyšetření, a budou získány anamnézy, vitální funkce (váha, srdeční frekvence, orální teplota, krevní tlak vsedě a ve stoje) a demografické informace. Laboratorní vyšetření budou zahrnovat standardní screeningové krevní testy: elektrolyty, kreatinin, dusík močoviny v krvi (BUN), glukóza nalačno, jaterní enzymy, T4, vápník, fosfát, hořčík, albumin a kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem a počtem krevních destiček. Těhotenský test bude proveden u všech žen před menopauzou. Bude také provedena rutinní analýza moči, lékový screening, EKG a EEG s hyperventilací a fotostimulací. Screeningové návštěvy shromáždí všechna data potřebná ke splnění inkluzních a vylučovacích kritérií s výjimkou výkonu na baterii MATRICS a WTAR, které budou prováděny jako základní měření v týdnu 1 stabilizační fáze, aby se minimalizovaly účinky cvičení. Kromě toho musí subjekty i nadále splňovat inkluzní a vylučovací kritéria na základní hodnocení symptomů, která budou provedena po dokončení stabilizační fáze (stabilizační týden 2).

Stabilizační fáze: Po získání informovaného souhlasu a dokončení screeningu vstoupí subjekty do dvoutýdenní, jednoduše zaslepené úvodní stabilizační fáze s placebem. Placebo bude podáváno jako dvě tobolky dvakrát denně v blistrech identických s těmi, které budou použity během randomizované, dvojitě zaslepené léčebné fáze. Základní hodnocení budou dokončena během stabilizační fáze a bude hodnocena kompliance se studijní medikací. Plazma bude odebrána pro stanovení antipsychotických koncentrací ve 2. týdnu stabilizační fáze. Vzorek plazmy bude odebrán jako minimální hladina. Tato fáze je určena ke snížení odpovědi na placebo během dvojitě zaslepené léčebné fáze, umožňuje dokončení základního hodnocení a poskytuje vyšetřovatelům příležitost identifikovat a řešit potenciální problémy s compliance.

MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), Wechslerův test čtení dospělých (WTAR), Schizofrenie kognitivní hodnotící škála (SCoRS) a University of California San Diego (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) budou dokončeny v stabilizační týden 1; klinické škály (popsané v části „Hodnocení“) budou dokončeny ve stabilizačním týdnu 2.

Dvojitě zaslepená fáze: Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1:1 k placebu, Org 24448 250 mg BID nebo Org 24448 500 mg BID podávaným v identicky vypadajících tobolkách po dobu osmi týdnů. Studovaný lék bude vydáván týdně v blistrech obsahujících placebo nebo Org 24448 250 mg tobolky po dokončení stabilizační fáze (stabilizační týden 2 a základní hodnocení). Subjektům budou poskytnuty tři dny léků navíc v případě zmeškané schůzky. Všechny subjekty budou užívat dvě tobolky dvakrát denně. Dávka antipsychotik se během studie nezmění. Pacienti budou požádáni, aby si na každou návštěvu přinesli své předchozí blistrové balení; bude proveden a zaznamenán počet zbývajících kapslí. Pacienti se vrátí ke kontrole v týdnu 12, čtyři týdny po dokončení dvojitě zaslepené studie. Zkoušející mohou snížit ranní (AM) dávku studovaného léku o jednu tobolku (250 mg), pokud je to nutné kvůli špatné toleranci. Subjekty mohou pokračovat ve snížené dávce nebo po jednom týdnu se zkoušející může pokusit obnovit plnou dávku (dvě tobolky BID). Pokud není snížená dávka (tři kapsle denně) tolerována, subjekty budou ze studie vyřazeny. Pacienti, kteří vynechali 7 po sobě jdoucích dnů studovaného léku nebo u kterých bylo zjištěno, že užili 75 % nebo méně studijních dávek při dvou nebo více počtech pilulek, budou ze studie vyřazeni.

Hodnocení: Následující škály budou dokončeny ve stabilizačním týdnu 2 (základní stav) a v týdnech 2, 4, 6, 8 a 12 a budou zahrnovat baterii klinického hodnocení: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for Assessment of Negative Symptoms ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) a Clinical Global Impression (CGI). Kromě toho budou na začátku a ve 4., 8. a 12. týdnu provedeny Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) a Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS). konec studie) pomocí kognitivní hodnotící škály schizofrenie (SCoRS) a hodnocení dovedností založeného na výkonu UCSD (UPSA). SCoRS se bude opakovat v týdnu 12. Kognitivní funkce budou hodnoceny ve výchozím stavu, v týdnu 4 a v týdnu 8 (nebo na konci studie) pomocí baterie MATRICS plus NAB Daily Living Memory a testu zpožděného vyvolání Hopkinsova testu verbálního učení. Pro dokončení hodnocení bude povoleno jedno týdenní okno (až 3 dny před nebo 4 dny po plánované návštěvě), aby se vyhovělo neobvyklým nebo nevyhnutelným okolnostem. Všechna pracoviště budou před zahájením studie certifikována v administraci hodnocení MATRICS, SCoRS a UPSA. Spolehlivost mezi hodnotiteli bude stanovena pro BPRS a SANS před zahájením studie a bude přehodnocována každé tři měsíce rozesláním videonahrávek rozhovorů.

Hodnocení bezpečnosti: Během dvoutýdenní stabilizační fáze a 8týdenní studie a týdně po dobu 4 týdnů po dokončení studie budou prováděny vitální funkce a kontrolní seznam nežádoucích účinků a nežádoucí příhody zaznamenávány. Laboratorní vyšetření, včetně analýzy moči, se bude opakovat ve 4., 6. a 8. týdnu (nebo na konci studie). EKG se bude opakovat ve 2., 4. a 8. týdnu. Počet bílých krvinek (WBC) a absolutní počet neutrofilů (ANC) se budou opakovat týdně během 8týdenní studie a jednou týdně po dobu 4 týdnů po dokončení studie. Fyzikální vyšetření, včetně neurologického vyšetření, bude opakováno v 8. týdnu (nebo na konci studie). Vzorky plazmy budou odebírány jako minimální hladiny.