Org 24448 (Ampakine) para déficits cognitivos en esquizofrenia

Este estudio es un ensayo de dosis fija de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo, de ocho semanas de duración que compara dos dosis del modulador positivo del receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), Org 24448 , sumado a una dosis estable de medicación antipsicótica atípica en 135 pacientes con esquizofrenia estudiados en siete sitios. El criterio principal de valoración de este ensayo es una puntuación compuesta derivada de la batería cognitiva MATRICS. Las medidas de los síntomas psiquiátricos y el funcionamiento son criterios de valoración secundarios. Debido a que ensayos anteriores en animales y humanos con este y otros moduladores de AMPA detectaron la persistencia de los beneficios cognitivos, este ensayo también repetirá las evaluaciones clínicas en el seguimiento, cuatro semanas después de completar la medicación del estudio.

Objetivo primario:

1. Compare los efectos de un ensayo de ocho semanas de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID y placebo sobre la función cognitiva evaluada por la batería cognitiva MATRICS.

   Objetivos secundarios:

2. Compare los efectos de un ensayo de ocho semanas de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID y placebo sobre el nivel de funcionamiento medido por SCoRS y UPSA.
3. Compare los efectos de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID y placebo en los síntomas generales medidos por el total de BPRS, los síntomas psicóticos medidos por los elementos de síntomas positivos de BPRS y los síntomas negativos medidos por el total de SANS.

4. Evalúe la tolerabilidad de Org 24448 250 mg dos veces al día y 500 mg dos veces al día en comparación con el placebo medido por la lista de verificación de efectos secundarios, AIMS, SAS, tasas de finalización del estudio y frecuencia de valores de laboratorio anormales.

   Objetivo terciario:

5. Evalúe la persistencia de los efectos en las calificaciones clínicas 4 semanas después de completar el ensayo de 8 semanas.

Métodos:

Ubicaciones del estudio: este estudio será coordinado por el investigador principal del estudio, el Dr. Goff, y la Unidad de Manejo del Tratamiento TURNS bajo la dirección del Dr. Buchanan. Los pacientes serán reclutados del Hospital General de Massachusetts y el Centro de Salud Mental de Massachusetts en Boston (Dr. Goff), el Hospital Lemuel Shattuck y el Centro Médico Beth Israel Deaconess (Dr. Seidman), el Instituto Nathan Kline (Drs. Javitt y Nolan), Centro Médico de la Universidad de Washington (Dres. Csernansky y Barch), el Centro de Investigación Psiquiátrica de Maryland (Drs. Buchanan y Gold), Escuela de Medicina de Duke (Drs. McEvoy y Keefe), la Universidad de California en Los Ángeles (Drs. Marder y Green) y la Universidad de Columbia (Drs. Lieberman y Kimhy). El TURNS es un contrato financiado por el NIMH para la evaluación de nuevos compuestos para el tratamiento de las deficiencias cognitivas en la esquizofrenia (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). La gestión de datos estará a cargo de la Unidad de Gestión de Datos de Ensayos Clínicos del Instituto Nathan Kline bajo la dirección de Jim Robinson, M.S., y el análisis estadístico estará a cargo del Dr. Robert McMahon del Centro de Investigación Psiquiátrica de Maryland. Org 24448 y las cápsulas de placebo correspondientes serán proporcionadas por Organon Pharmaceuticals. Los ensayos de laboratorio serán realizados por Quest Diagnostics.

Sujetos: Los sujetos incluirán 135 pacientes hospitalizados o ambulatorios con esquizofrenia tratados durante al menos 8 semanas con una dosis estable de un antipsicótico atípico que no sea clozapina. Antes de la inscripción, se determinará que el médico haya optimizado la dosis del antipsicótico y mantenido la medicación en una dosis constante durante al menos 4 semanas. Los diagnósticos se confirmarán utilizando el SCID. Los pacientes serán excluidos por enfermedad médica importante, trastorno convulsivo, abuso de sustancias o incapacidad para dar su consentimiento informado. Debido a que nuestra hipótesis principal es que Org 24448 mejorará las medidas de atención y memoria, los pacientes deben ser capaces de completar la batería neuropsicológica, pero no se requiere un umbral mínimo de deterioro cognitivo para su inclusión.

Detección: El diagnóstico de esquizofrenia será confirmado por un psiquiatra investigador mediante una versión modificada de la Entrevista clínica estructurada para el DSM IV (SCID). Se administrarán las BPRS, SANS, CDRS y SAS para verificar que se cumplan los criterios de inclusión. Se realizará un examen físico, incluido un examen neurológico, y se obtendrán antecedentes médicos, signos vitales (peso, frecuencia cardíaca, temperatura oral, presión arterial sentado y de pie) e información demográfica. Las evaluaciones de laboratorio incluirán análisis de sangre de detección estándar: electrolitos, creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), glucosa en ayunas, enzimas hepáticas, T4, calcio, fosfato, magnesio, albúmina y hemograma completo (CBC) con diferencial y recuento de plaquetas. Se realizará una prueba de embarazo en todas las mujeres premenopáusicas. También se realizará un análisis de orina de rutina, detección de drogas, electrocardiograma y EEG con hiperventilación y estimulación fótica. Las visitas de selección recopilarán todos los datos necesarios para completar los criterios de inclusión y exclusión, excepto el rendimiento en la batería MATRICS y WTAR, que se administrarán como medida de referencia en la semana 1 de la fase de estabilización para minimizar los efectos de la práctica. Además, los sujetos deben continuar cumpliendo con los criterios de inclusión y exclusión en las calificaciones de síntomas de referencia que se realizarán al finalizar la fase de estabilización (semana de estabilización 2).

Fase de estabilización: después de obtener el consentimiento informado y completar la selección, los sujetos entrarán en una fase de estabilización de introducción de placebo simple ciego de dos semanas. El placebo se administrará en forma de dos cápsulas dos veces al día distribuidas en blísteres idénticos a los que se usarán durante la fase de tratamiento aleatorizado y doble ciego. Las evaluaciones de referencia se completarán durante la fase de estabilización y se evaluará el cumplimiento con la medicación del estudio. Se obtendrá plasma para el ensayo de concentraciones de antipsicóticos en la semana 2 de la fase de estabilización. La muestra de plasma se extraerá como un nivel mínimo. Esta fase tiene como objetivo reducir la respuesta al placebo durante la fase de tratamiento doble ciego, permitir la finalización de las evaluaciones iniciales y brindar una oportunidad para que los investigadores identifiquen y resuelvan problemas potenciales con el cumplimiento.

La Batería Cognitiva de Consenso MATRICS (MCCB), la Prueba Wechsler de Lectura para Adultos (WTAR), la Escala de Calificación Cognitiva de Esquizofrenia (SCoRS) y la Evaluación de Habilidades Basadas en el Desempeño (UPSA) de la Universidad de California San Diego (UCSD) se completarán en estabilización semana 1; las escalas clínicas (descritas en "Evaluaciones") se completarán en la semana 2 de estabilización.

Fase doble ciego: los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1:1 a placebo, Org 24448 250 mg BID u Org 24448 500 mg BID administrados en cápsulas de apariencia idéntica durante ocho semanas. El fármaco del estudio se dispensará semanalmente en blísters que contienen placebo o cápsulas de 250 mg de Org 24448 después de completar la fase de estabilización (semana de estabilización 2 y evaluaciones de referencia). Los sujetos recibirán tres días adicionales de medicación en caso de una cita perdida. Todos los sujetos tomarán dos cápsulas dos veces al día. La dosis antipsicótica no cambiará durante el ensayo. Se les pedirá a los pacientes que traigan su blister anterior a cada visita; se realizará y registrará un recuento de las cápsulas restantes. Los pacientes regresarán para el seguimiento en la semana 12, cuatro semanas después de completar el ensayo doble ciego. Los investigadores pueden reducir la dosis de la mañana (AM) del fármaco del estudio en una cápsula (250 mg) si es necesario debido a la mala tolerancia. Los sujetos pueden continuar con la dosis reducida o, después de una semana, el investigador puede intentar reanudar la dosis completa (dos cápsulas BID). Si no se tolera la dosis reducida (tres cápsulas diarias), los sujetos serán descontinuados del estudio. Los pacientes que pierdan 7 días consecutivos del fármaco del estudio o que hayan tomado el 75 % o menos de las dosis del estudio en dos o más recuentos de píldoras serán eliminados del estudio.

Evaluaciones: Las siguientes escalas se completarán en la semana de estabilización 2 (línea de base) y en las semanas 2, 4, 6, 8 y 12 y comprenderán la batería de evaluación clínica: Escala de calificación psiquiátrica breve (BPRS), Escala para la evaluación de síntomas negativos ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) y Clinical Global Impression (CGI). Además, la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) y la Escala Simpson Angus para Síntomas Extrapiramidales (SAS) se realizarán al inicio y en las semanas 4, 8 y 12. La evaluación del funcionamiento se realizará al inicio, en las semanas 4 y 8 (o final del estudio) utilizando la Escala de calificación cognitiva de esquizofrenia (SCoRS) y la Evaluación de habilidades basadas en el desempeño de UCSD (UPSA). La SCoRS se repetirá en la semana 12. El funcionamiento cognitivo se evaluará al inicio del estudio, la semana 4 y la semana 8 (o al final del estudio) utilizando la batería MATRICS más la memoria de vida diaria NAB y una prueba de recuerdo diferido de la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins. Se permitirá una ventana de una semana (hasta 3 días antes o 4 días después de la visita programada) para completar las evaluaciones solo para adaptarse a circunstancias inusuales o inevitables. Todos los sitios estarán certificados en la administración de las evaluaciones MATRICS, SCoRS y UPSA antes del inicio del estudio. La confiabilidad entre evaluadores se establecerá para BPRS y SANS antes del inicio del estudio y se volverá a evaluar cada tres meses mediante la circulación de entrevistas grabadas en video.

Evaluaciones de seguridad: los signos vitales y la lista de verificación de efectos secundarios se realizarán y los eventos adversos se registrarán semanalmente durante la fase de estabilización de dos semanas y la prueba de 8 semanas y semanalmente durante las 4 semanas posteriores a la finalización de la prueba. Las evaluaciones de laboratorio, incluido el análisis de orina, se repetirán en las semanas 4, 6 y 8 (o al final del estudio). Se repetirá un electrocardiograma en las semanas 2, 4 y 8. Se repetirá semanalmente un conteo de glóbulos blancos (WBC) y un conteo absoluto de neutrófilos (ANC) durante el ensayo de 8 semanas y semanalmente durante las 4 semanas posteriores a la finalización del ensayo. Se repetirá un examen físico, incluido un examen neurológico, en la semana 8 (o al final del estudio). Concentraciones plasmáticas del fármaco: se obtendrá plasma al inicio y en las semanas 4 y 8 para determinar las concentraciones de antipsicóticos. Las muestras de plasma se extraerán como niveles mínimos.